這個問題為何如此重要？
吸入型皮質類固醇 (inhaled corticolsteroid, ICS) 可降低COPD急性發作 (flare-up)，並改善患者的生活品質。在治療COPD時，ICS通常與長效型 β2促效劑 (LABA) 併用。最常置入同一吸入器併用的ICS和LABA為fluticasone和salmeterol，以及budesonide和formoterol，不過fluticasone furoate也會和一種新型的LABA，即vilanterol併用 (每天使用1次)。已有許多試驗證實ICS的療效，但ICS也會增加患者罹患肺炎的風險。除了這個顧慮以外，肺炎很難診斷，而且試驗也很少提及肺炎的嚴重度。因此即使我們曾經針對COPD進行吸入型類固醇的文獻回顧，但仍希望專門針對肺炎進行文獻回顧，以期更徹底地檢視相關證據。
本次文獻回顧的整體目標，在於評估接受fluticasone或budesonide治療之COPD患者的肺炎風險。
我們如何解答這個問題？
我們找尋所有比較budesonide或fluticasone和虛擬吸入器 (安慰劑) 的試驗，以及所有比較ICS併用LABA (即budesonide/formoterol、 fluticasone propionate/salmeterol和 fluticasone furoate/vilanterol) 合併療法和相同劑量LABA單一療法的試驗，以便評估單獨使用ICS和ICS併用LABA的風險。
我們有何發現？
我們找到43篇試驗，包含超過30,000名COPD患者，使用fluticaseon (26篇試驗；21,247名患者) 的試驗多於 budesonide (17篇試驗；10,150 名患者)。試驗所收錄的男性患者比例較高 (約70%)，通常患有重度COPD。本次文獻回顧最後一次搜尋納入試驗的時間為2013年9月。
我們相對於對照組比較每一種藥物，並分別評估比較ICS和安慰劑，以及比較ICS/LABA合併療法和LABA單一療法的試驗結果。我們也依據相對於安慰劑的療效，針對budesonide和fluticasone進行間接比較，探討哪一種藥物比較安全。
fluticasone會使「嚴重」肺炎 (需要住院治療) 的發生率增加，在18個月內，每1000名接受fluticasone的患者中，有超過18人因肺炎入院治療。
budesonide也會增加「嚴重」肺炎的發生率，在9個月的時間內，每1000名接受budesonide治療的患者，有6人以上通報入院治療。相較於較高劑量的budesonide (640 mcg)，劑量較低的 budesonide (320 mcg) 發生嚴重肺炎的機率較低。
相對於對照組，ICS組通報的整體死亡人數並未較多，而且由於肺炎致死的病例極少，因此無法釐清其中的關係。
在相互比較fluticasone和 budesonide之後發現，這2種藥物的差異不夠明顯，不足以確定哪一種藥物比較安全 (針對肺炎、住院需求、一般不良事件和死亡)。使用fluticasone發生任一肺炎事件 (即比較不嚴重的病例，不須到醫院接受治療) 的風險，高於budesonide。
大部分結果均具有高度或中等的證據品質。當結果證據屬於高品質時，即使進行進一步的研究，也相當不可能改變我們對效果估計的信心，但證據品質中等，則反映該結果有些不確定性。來自budesonide試驗的結果通常比較不明確，因為它們收錄的患者人數較少，而且持續時間較短。
結論無論單獨使用或併用LABA， budesonide和fluticasone皆會增加罹患嚴重肺炎的風險，並使患者必須住院治療。相較於未使用ICS，單獨使用budesonide和fluticasone或與LABA併用，對死亡率均無影響。2種藥物的比較結果發現，嚴重肺炎或死亡風險並無差異。fluticasone的任一肺炎事件 (即比較不嚴重的病例，患者可留在社區接受治療) 風險，高於budesonide，但個別製藥廠商所採用的定義可能不同，致使我們對這項結果的信心降低。上述疑慮必須權衡ICS的已知療效 (例如降低疾病發作、改善肺功能和生活品質)。
在進行試驗時，研究者應時時警覺ICS的相關風險，並確實適當診斷肺炎。
無論是單獨使用或與LABA併用，budesonidec和fluticasone都會導致肺炎嚴重不良事件的風險增加，但相較於對照組，並不會顯著影響死亡率。此次文獻回顧所突顯的安全疑慮，應權衡近期的世代資料，和已確立的疾病惡化與生活品質療效隨機證據。針對2種藥物的比較結果顯示，在嚴重肺炎、死亡率或嚴重不良事件的差異，並未達統計顯著。相較於budesonide，fluticasone引起任一肺炎 (即比較不嚴重的病例，患者可留在社區接受治療) 的風險較高，但依據個別製造商的定義，此種變異可能為其比較試驗的混淆因子。
主要研究應精確測量肺炎結果，亦應澄清所採用的診斷定義和方法，尤其是新型藥物，例如fluticasone furoate，因為目前少有此種新藥引致肺炎風險的證據。系統性文獻回顧和世代研究，也同樣必須提及將「肺炎」指定為不良事件或死亡原因的可靠性，並應確認其對結果的適用性有何影響。
吸入型皮質類固醇 (inhaled corticosteroid, ICS) 為消炎劑，已經證實對症狀逐漸惡化的慢性阻塞性肺病 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 和重複發作 (exacerbation) 患者具有療效。通常與含長效型 β2促效劑 (LABA) 併用同一個吸入器，以降低發作率及所有原因死亡率 (all-cause mortality)，並改善患者的肺功能及生活品質。最常置入同一吸入器併用的ICS和LABA為fluticasone和salmeterol、budesonide和formoterol，以及新型fluticasone和vilanterol (目前已上市)。ICS可能導致肺炎風險增加，但目前仍不清楚此種風險的增加幅度，及各種ICS的肺炎風險狀況。近期所進行的文獻回顧，旨在瞭解ICS的安全性，並未依據單獨使用或併用LABA，比較上述兩種藥物的相對安全性。
評估以fluticasone和budesonide治療COPD時，所導致的肺炎風險。
我們搜尋考科藍呼吸道群組試驗專業註冊 (Cochrane Airways Group Specialised Register of trial, CAGR)、clinicaltrials.gov、現有系統性文獻回顧的參考文獻清單，以及製造商的網站找尋適當試驗，最近的搜尋工作於2013年9月進行。
本次文獻回顧納入至少持續12週的平行分組隨機對照試驗 (randomised controlled trial, RCT)。針對COPD患者，比較 ICS (budesonide或 fluticasone) 和安慰劑，或任一ICS與LABA合併療法和同一LABA單一療法的試驗，皆符合本次文獻回顧的納入條件。
由2位文獻回顧作者針對每一項納入試驗，獨立萃取試驗特色、數值資料和資訊偏差風險。
我們針對所有結果，分別觀察直接比較ICS與安慰劑的結果，和比較ICS/LABA和LABA的結果，若未發現重大的異質性，即按子群體匯集資料。在評估過遞移性 (transitivity) 後，我們針對budesonide和fluticasone單一療法進行間接比較，不過無法進行合併療法的間接比較，因為budesonide和fluticasone匯集資料組之間具有系統性差異。
本次文獻回顧也適時針對主要結果，探索ICS劑量、ICS治療持續時間以及基準點嚴重度的影響。所有結果皆使用GRADEPro呈現於「結果摘要表」(Summary of findings)。
本次文獻回顧共發現43篇符合納入條件的試驗，fluticasone的證據 (26篇試驗；n = 21,247) 多於budesonide (17篇試驗；n = 10,150)。來自budesonide試驗的證據比較不一致、不精確，持續時間也較短。試驗族群以男性較多，平均年齡約63歲，平均吸菸史超過40包－年 (pack-years)，平均預測第一秒用力吐氣肺容積 (forced expiratory volume of one second, FEV1) 低於50%。
有將近40%的試驗因為退出率高或不平均，經判定具高偏差風險，但在進行敏感度分析時，即使將偏差風險高的試驗排除，仍未改變主要結果的結論。
fluticasone會增加非致命性肺炎嚴重不良事件 (需要住院治療) (勝算比 [odds ratio, OR] 為1.78，95%信賴區間 [confidence interval, CI]為1.50至2.12；每1000人中有超過18人接受18個月以上的治療；證據品質高)，並無證據顯示與salmeterol或vilanterol併用 (子群體差異：I2=0%，P值為0.51)，可降低非致命性肺炎嚴重不良事件的發生率，亦未發現不同的劑量、試驗持續時間或基準點嚴重度，會對估計值造成顯著影響。相對於安慰劑，budesonide也會使非致命性肺炎嚴重不良事件增加，但影響較不精確，而且證據來自持續時間較短的試驗 (OR為1.62，95% CI為1.00至2.62；每1000人中有超過6人接受9個月以上的治療；證據品質中等)。budesonide資料的部分變異，可歸因於2種常用劑量之間的顯著差異：相對於安慰劑，640 mcg劑量的療效高於320 mcg劑量 (子群體差異：I2=74%，P值為0.05)。
budesonide和fluticasone單一療法的間接比較顯示，2種治療的嚴重不良事件 (肺炎相關或所有原因)或死亡率並無顯著差異。luticasone的任一肺炎事件 (即比較不嚴重的病例，患者可留在社區接受治療) 發生風險，高於budesonide (OR為1.86，95% CI為1.04至3.34)；此為這2種藥物唯一出現顯著差異的部分。不過此項結果應謹慎解讀，因為所採取的肺炎診斷可能不同，而且並無試驗直接針對此2種藥物進行比較。
吸入型類固醇組和對照介入組的整體死亡率，均無顯著的組間差異 (皆為高證據品質)，而且肺炎相關死亡病例極少，以致無法推斷結論。
翻譯者：臺北醫學大學實證醫學研究中心
本翻譯計畫由衛生福利部補助經費，臺北醫學大學實證醫學研究中心、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行。