Pregunta de la revisión
¿Cuáles son los efectos beneficiosos y perjudiciales de los tratamientos inmunitarios para la neuropatía periférica causada por un anticuerpo de paraproteína IgM, que puede unirse a la glicoproteína asociada a la mielina (GAM)?
Antecedentes
Existen varios tipos de anticuerpos en el organismo. Se adaptan más o menos específicamente para reconocer un blanco, generalmente una proteína "extraña", como la que se halla en partes de bacterias, virus o tumores. En algunas personas, se sintetiza demasiada cantidad de un tipo de anticuerpo, denominado paraproteína. Algunas de estas paraproteínas son de la clase IgM (los anticuerpos IgM son en general un tipo de anticuerpos de "fuerza inicial de ataque"). Algunos de estos anticuerpos pueden reaccionar contra la glicoproteína asociada a la mielina, también conocida como GAM. La GAM es una molécula que se encuentra en el recubrimiento aislante de mielina de los nervios. El anticuerpo quizás provoque daño en la mielina nerviosa, a la cual está unido, y así causa un tipo específico de lesión nerviosa, conocida como neuropatía periférica. La neuropatía periférica por paraproteína IgM anti-GAM es un trastorno que afecta más a hombres que a mujeres, con más frecuencia a los mayores de 60 años. Se manifiesta por temblor, inestabilidad y síntomas sensitivos progresivos, y en ocasiones, cierta debilidad de pies y piernas.
Podría esperarse que los tratamientos que actúan en el sistema inmunológico, como el recambio plasmático (que extrae los anticuerpos circulantes y reemplaza el plasma de la sangre con un sustituto de plasma limpio), la inmunoglobulina intravenosa (IgIV; anticuerpos purificados de sangre de donante), el rituximab (que elimina algunas de las células que sintetizan el anticuerpo), los corticosteroides o los fármacos contra el cáncer, reduzcan los niveles de estos anticuerpos IgM que causan la neuropatía y se enlentezca o prevenga la evolución de la enfermedad.
Características de los estudios
Aunque muchos de estos tratamientos se han probado en estudios no aleatorios, solo se encontraron ocho ensayos controlados aleatorios (ECA) pequeños, con 236 participantes, que cumplieron con los criterios de inclusión.
Resultados y calidad de las pruebas
Dos ensayos con 22 y 11 participantes (20 con anticuerpos contra la GAM) indican que la IgIV a veces puede producir un beneficio registrable a corto plazo y es relativamente segura, aunque este beneficio es de significación clínica dudosa. En estos ensayos, no se informaron efectos adversos graves relacionados con la IgIV. Un ensayo de ciclofosfamida y corticosteroides mostró algún beneficio leve. En dos ensayos de rituximab, se demostró un beneficio positivo del rituximab, pero estas pruebas fueron de baja calidad por el reducido número de participantes y por problemas en el diseño de uno de los dos estudios. Los efectos adversos informados del rituximab fueron pocos, y en su mayoría menores. Otros ensayos no permitieron establecer conclusiones acerca de la eficacia de otros agentes e informaron pocos eventos adversos graves. Se necesitan ECA de gran tamaño y bien diseñados para evaluar la eficacia de las terapias existentes y las nuevas, y mejores maneras para que los médicos e investigadores detecten cambios que los pacientes informan en la respuesta a los tratamientos.
Las pruebas están actualizadas hasta febrero 2016.
No hay pruebas confiables adecuadas de los ensayos de inmunoterapias en la neuropatía paraproteinémica anti-GAM para constituir una base de pruebas que apoye algún tratamiento de inmunoterapia en particular. La IgIV tiene efectos beneficiosos estadísticos, aunque quizás no clínicamente significativos a corto plazo. Sin embargo, el metanálisis de dos ensayos de rituximab aporta pruebas de baja calidad de un efecto beneficioso de este agente. Se espera confirmación de las conclusiones de este metanálisis, ya que uno de los dos estudios incluidos es de muy baja calidad. Para evaluar los tratamientos nuevos o existentes, se necesitan ensayos aleatorios grandes y bien diseñados de al menos 12 meses de duración, que utilicen preferentemente medidas de resultado unificadas, consistentes, bien diseñadas, sensibles y válidas.
Los anticuerpos séricos monoclonales antiglicoproteína asociada a la mielina (anti-GAM) pueden provocar trastornos en algunos pacientes con paraproteína inmunoglobulina M (IgM) y neuropatía desmielinizante. Se podría esperar que las inmunoterapias dirigidas a reducir el nivel de estos anticuerpos fueran beneficiosas. Ésta es una actualización de una revisión publicada por primera vez en 2003 y actualizada previamente en 2006 y 2012.
Evaluar los efectos de la inmunoterapia para la neuropatía periférica desmielinizante por paraproteína IgM anti-GAM.
El 1 febrero 2016, se hicieron búsquedas de ensayos controlados aleatorios (ECA) en el registro especializado del Grupo Cochrane de Enfermedades Neuromusculares (Cochrane Neuromuscular Specialised Register), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), MEDLINE y en Embase. También se revisaron los registros de ensayos y las bibliografías, y se estableció contacto con los autores y expertos en el tema.
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios (ECA) o cuasialeatorios que incluyeran participantes de cualquier edad tratados con cualquier tipo de inmunoterapia para la neuropatía periférica desmielinizante por anti-GAM con gammapatía monoclonal de importancia indeterminada y de cualquier gravedad.
Entre las medidas de resultado primarias se incluyó: el número de participantes en quienes mejoró la discapacidad evaluada con la Neuropathy Impairment Scale (NIS) o la modified Rankin Scale (mRS) o ambas, seis meses después de la asignación al azar. Las medidas de resultado secundarias fueron: mejoría media de la discapacidad, evaluada con la NIS o la mRS, 12 meses después de la asignación al azar; cambio en el deterioro medido con la mejoría en el tiempo de caminata de 10 metros, el cambio en una medida de discapacidad lineal validada como la Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS) seis y 12 meses después de la asignación al azar, el cambio en las puntuaciones clínicas subjetivas y los parámetros electrofisiológicos seis y 12 meses después de la asignación al azar; cambio en la concentración de paraproteína IgM sérica o de anticuerpos anti-GAM seis meses después de la asignación al azar; y efectos adversos de los tratamientos.
Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar previstos por Cochrane.
Se identificaron ocho ensayos elegibles (236 participantes) que probaron la inmunoglobulina intravenosa (IgIV), interferón alfa-2a, recambio plasmático, ciclofosfamida y corticosteroides, y rituximab. Dos ensayos de IgIV (22 y 11 participantes, incluidos 20 con anticuerpos contra GAM) tuvieron intervenciones y resultados comparables, pero eran ensayos a corto plazo. También se incluyeron dos ensayos de rituximab con intervenciones y resultados equivalentes.
Hubo escasos beneficios clínicos o estadísticamente significativos de los tratamientos utilizados en los resultados predefinidos en esta revisión, aunque no todos los resultados predefinidos se utilizaron en todos los ensayos incluidos y se estaban desarrollando resultados más sensibles. Un ensayo de IgIV bien realizado, que estuvo en bajo riesgo de sesgo, mostró un beneficio estadístico en cuanto a la mejoría en la mRS a las dos semanas y tiempo de caminata de 10 metros a las cuatro semanas, pero estos resultados a corto plazo son de importancia clínica dudosa. La ciclofosfamida no logró mostrar beneficios en el resultado primario del ensayo y mostró un beneficio poco significativo en el resultado primario especificado en esta revisión, aunque se identificaron algunos eventos adversos tóxicos.
Se publicaron dos ensayos de rituximab (80 participantes), uno de los cuales (26 participantes) estuvo en alto riesgo de sesgo. Aunque los datos son de baja calidad, según el metanálisis, el rituximab es beneficioso para mejorar las escalas de discapacidad (mejoría de la Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment [INCAT] a los ocho a 12 meses [cociente de riesgos (CR)] 3,51; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,30 a 9,45; 73 participantes) y significativamente más participantes mejoran en la impresión global de la puntuación de cambio (CR 1,86; IC del 95%: 1,27 a 2,71; 70 participantes). Otras medidas no mejoraron significativamente, aunque los IC amplios no descartan cierto efecto. Los efectos adversos informados del rituximab fueron pocos, y en su mayoría menores.
Hubo pocos eventos adversos graves en los otros ensayos.
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