پیشینه
آپنه انسدادی خواب (obstructive sleep apnoea; OSA) در اثر کلاپس راه‌های هوایی فوقانی ایجاد می‌شود. اصلی‌ترین درمان طبی، فشار مثبت مداوم راه هوایی (continuous positive airway pressure; CPAP) است که از طریق ماسک در طول خواب ارایه می‌شود و هدف آن، باز نگه داشتن راه‌های هوایی است. درمان دارویی برای افراد مبتلا به OSA خفیف و کسانی که CPAP را تحمل نمی‌کنند، پیشنهاد شده است.
سوال مطالعه مروری
ما خواستیم شواهد حاصل از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ای را بررسی کنیم که درمان دارویی را با دارونما (placebo) برای مدیریت بالینی آپنه خواب مقایسه کردند.
آنچه ما انجام دادیم
همه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده با دارونما را جست‌وجو و مرور کردیم که به بررسی تاثیر داروها برای درمان OSA در بیماران بزرگسال پرداختند. اکثر کارآزمایی‌ها دارای نقص‌های روش‌شناسی (methodology) بودند یا فقط برای یک یا دو شب انجام شدند، که مدت زمان آنها برای دانستن اینکه درمان‌ها موثر هستند یا برای افرادی که آنها را استفاده می‌کنند، قابل قبول هستند یا خیر، کافی نیست.
نتایج
از 25 داروی تست‌شده، 10 دارو تاثیر جزئی بر شدت OSA داشتند (که با شاخص هیپوپنه آپنه (apnoea hypopnoea index) یا AHI اندازه‌گیری شد) و چهار دارو، نشانه‌های خواب‌آلودگی را تغییر دادند، اگرچه در اکثر افراد این تغییرات نسبتا کم بود.
اسزوپیکلون (eszopiclone)، استازولامید (acetazolamide)، نالترکسون (naltrexone)، فیزوستیگمین (physiostigmine) و لوبریکنت بینی (فسفوکولینامین (phosphocholinamine)) فقط برای یک یا دو شب آزمایش شدند و بنابراین تاثیرات طولانی‌مدت آنها چندان مشخص نیست. استروئید موضعی بینی به خوبی تحمل شد، شدت آپنه خواب را کاهش داد و سطح هوشیاری ذهنی را در طول روز در زیرگروه خاصی از افراد مبتلا به OSA و رینیت بهبود بخشید. استازولامید تعداد وقایع تنفسی را به ازای هر ساعت خواب کاهش داد، اما خواب‌آلودگی در طول روز را کم نکرد و تحمل طولانی‌مدت آن ضعیف بود. پاروکستین (paroxetine)، فقط تاثیر کمی بر شدت OSA داشت و با اینکه تحمل شد، هیچ تاثیر مفیدی بر نشانه‌های روزانه نداشت. در مقابل، شرکت‌کنندگان مزیت علامت‌داری را با پروتریپتیلین (protriptyline) گزارش کردند اما هیچ بهبودی در OSA مشاهده نشد، که نشان‌دهنده مکانیسم متفاوت آن برای ایجاد بهبودی در احساس به‌زیستی (well-being) در آنها است. داروی ضدافسردگی میرتازاپین (mirtazapine)، شدت آپنه خواب را در کارآزمایی‌های قدیمی‌تر بهبود بخشید، با این حال، دو کارآزمایی جدیدتر و بزرگ‌تر نتوانستند نتایج مشابهی را نشان دهند؛ علاوه بر این، شرکت‌کنندگان دچار عوارض جانبی خواب‌آلودگی و افزایش وزن شدند. دونپزیل (donepezil) که تاثیر آن در درمان بیماری آلزایمر به خوبی تثبیت شده است، سطح اشباع اکسیژن و شدت OSA را در بیماران با و بدون دمانس (dementia) بهبود بخشید. در افراد بدون دمانس، نشان داده شد که این دارو خواب‌آلودگی را کاهش می‌دهد، اما مطالعه کوچک بود و نه AHI و نه ESS نرمال‌سازی نشدند. برای تایید این نتایج، انجام کارآزمایی‌های بیشتری مورد نیاز است. اسزوپیکلون شدت OSA را در بیماران منتخب کاهش داد، با این حال انجام کارآزمایی‌هایی در مقیاس بزرگ‌تر برای تایید نتایج مورد نیاز هستند.
حرف آخر
برخی از داروها ممکن است مفید باشند، با این حال تحمل‌پذیری آنها باید در کارآزمایی‌های طولانی‌مدت در نظر گرفته شود.
شواهد کافی به منظور حمایت از درمان دارویی برای درمان OSA وجود ندارد. مطالعات کوچک، تاثیرات مثبت برخی از عوامل را بر پیامدهای کوتاه‌‌مدت گزارش کردهاند. مشخص شده که برخی عوامل خاص، AHI را در جمعیت‌های مبتلا به OSA که عمدتا انتخاب نشدند، میان 24% و 45% کاهش می‌دهند. برای دونپزیل و فلوتیکازون، انجام مطالعات طولانی‌تر با جمعیت بیشتر و تطابق بهتر گروه‌ها مورد نیاز است تا مشخص شود که تغییر در AHI و تاثیر آن بر نشانه‌های روزانه، قابل تکرار است یا خیر. بیماران به‌طور فردی به داروهای خاصی پاسخ کامل‌تری دادند. ممکن است که تطبیق بهتر داروها با بیماران بر اساس مکانیسم غالب OSA، منجر به نتایج بهتری شود، همچنین این موضوع نیاز به مطالعه بیشتری دارد.
درمان انتخابی برای آپنه انسدادی خواب (obstructive sleep apnoea; OSA) با شدت متوسط تا شدید، فشار مثبت مداوم راه هوایی (continuous positive airway pressure; CPAP) است که از طریق ماسک در طول خواب اعمال می‌شود. با این حال، این درمان برای همه افراد قابل تحمل نیست و نقش آن در OSA خفیف ثابت نشده است. درمان دارویی به عنوان جایگزینی برای CPAP در برخی از بیماران مبتلا به آپنه خواب خفیف تا متوسط پیشنهاد شده و می‌تواند در بیمارانی که CPAP را تحمل نمی‌کنند، مفید باشد. تاکنون مکانیسم‌های متعددی پیشنهاد شده‌اند که از طریق آنها داروها می‌توانند شدت OSA را کاهش دهند. این مکانیسم‌ها عبارت هستند از افزایش تون در عضلات بازکننده راه‌های هوایی فوقانی، افزایش در تحریک ونتیلاتوری، کاهش در نسبت حرکت سریع چشم (rapid eye movement; REM) در خواب، افزایش در تون کولینرژیک در طول خواب، افزایش حد آستانه (threshold) برانگیختگی (arousal)، کاهش مقاومت راه‌های هوایی، و کاهش تنش سطحی در راه‌های هوایی فوقانی.
تعیین کارآمدی درمان‌های دارویی در درمان مختص آپنه خواب.
پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های گروه راه‌های هوایی در کاکرین را جست‌وجو کردیم. جست‌وجو‌ها تا جولای 2012 به‌روز بودند.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده با دارونما (placebo) شامل بیماران بزرگسال مبتلا به OSA تاییدشده. کارآزمایی‌ها را در صورت استفاده از فشار مثبت مداوم راه‌های هوایی، دستگاه‌های فک پائین (mandibular) یا اکسیژن‌درمانی، حذف کردیم. مطالعاتی که به بررسی درمان بیماری‌های مرتبط مانند خواب‌آلودگی بیش از حد، هیپرتانسیون، بیماری ریفلاکس گاستروازوفاژیال (gastro-oesophageal) و چاقی پرداختند را نیز حذف کردیم.
از فرایندهای استاندارد روش‌شناسی (methodology) توصیه‌شده توسط سازمان همکاری کاکرین (Cochrane Collaboration) استفاده کردیم.
سی کارآزمایی با 25 دارو، شامل 516 شرکت‌کننده، داده‌هایی را برای این مرور ارایه کردند. داروها چندین حالت پیشنهادی متفاوت داشتند و نتایج بر این اساس در مرور گروه‌بندی شدند. هر کدام از مطالعات عنوان کردند که شرکت‌کنندگان OSA داشتند اما معیارهای تشخیصی همیشه صریح نبودند، و این امر امکان‌پذیر است که برخی از بیماران مبتلا به آپنه مرکزی نیز وارد این مرور شده باشند.
استازولامید (acetazolamide)، اسزوپیکلون (eszopiclone)، نالترکسون (naltrexone)، لوبریکنت بینی (فسفوکولینامین (phosphocholinamine)) و فیزوستیگمین (physiostigmine) فقط برای یک یا دو شب تجویز شدند. دونپزیل (donepezil) در بیماران با و بدون بیماری آلزایمر، فلوتیکازون (fluticasone) در بیماران مبتلا به رینیت آلرژیک (allergic rhinitis)، ترکیبی از اندانسترون (ondansetrone) و فلوکستین (fluoxetine) و پاروکستین (paroxetine)، کارآزمایی‌هایی بودند که به مدت یک تا سه ماه به طول انجامیدند، با این حال، اکثر مطالعات کوچک بوده و محدودیت‌های روش‌شناسی (methodology) داشتند. کیفیت کلی شواهد موجود در سطح پائین بود.
پیامدهای اولیه برای این مرور سیستماتیک، شاخص هیپوپنه آپنه (apnoea hypopnoea index; AHI) و سطح خواب‌آلودگی مرتبط با OSA بود که بر اساس مقیاس خواب‌آلودگی اپورث (Epworth Sleepiness Scale; ESS) تخمین زده شد. AHI در 25 مطالعه گزارش شد و از این تعداد، 10 مطالعه کاهشی را با اهمیت آماری در AHI نشان دادند.
فلوتیکازون در بیماران مبتلا به رینیت آلرژیک به خوبی تحمل شد و شدت آپنه خواب را در مقایسه با دارونما کاهش داد (AHI برابر با 23.3 در مقایسه با 30.3؛ P < 0.05) و سطح هوشیاری ذهنی را در طول روز بهبود بخشید. در چهار مطالعه گزارش شد که خواب‌آلودگی بیش از حد تغییر یافت، با این حال فقط تغییر بالینی که اهمیت آماری داشت، در ESS به میزان 2.9- امتیاز (SD: 2.9؛ P = 0.04) همراه با کاهش جزئی اما دارای اهمیت آماری در AHI به میزان 9.4- امتیاز (SD: 17.2؛ P = 0.03) در بیماران بدون بیماری آلزایمر که به مدت یک ماه دونپزیل دریافت کردند، مشاهده شد. در 23 بیمار مبتلا به بیماری آلزایمر خفیف تا متوسط، دونپزیل، پس از سه ماه درمان، منجر به کاهش قابل توجه در AHI شد (دونپزیل: 20 (SD: 15) تا 9.9 (SD: 11.5) در مقایسه با دارونما: 23.2 (SD: 26.4) تا 22.9 (SD: 28.8)؛ P = 0.035)، اما هیچ کاهشی در خواب‌آلودگی گزارش نشد. درمان ترکیبی با دوز بالای اندانسترون 24 میلی‌گرم و فلوکستین 10 میلی‌گرم، موجب کاهش AHI به میزان 40.5% نسبت به خط پایه در روز 28ام درمان شد. مشخص شد که پاروکستین، AHI را در مقایسه با دارونما کاهش می‌دهد (6.10- رویداد/ساعت؛ 95% CI؛ 11.00- تا 1.20-) اما نتوانست نشانه‌های روزانه را بهبود بخشد.
نتایج امیدوارکننده به دست آمده از مطالعه اولیه میرتازاپین (mirtazapine)، در دو کارآزمایی چند مرکزی اخیر تکرار نشد و علاوه بر این، استفاده از میرتازاپین با افزایش قابل توجه وزن و خواب‌آلودگی همراه بود. داده‌های کمی در مورد تحمل‌پذیری طولانی‌مدت هر یک از ترکیبات مورد استفاده ارایه شدند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.