هدف این مرور چیست؟
شایع‌ترین و جدی‌ترین نوع مالاریا توسط پلاسمودیوم فالسیپاروم (Plasmodium falciparum) ایجاد می‌شود. نشانه‌ها در فرم خفیف (بدون عارضه) آن شامل تب، سردرد، درد عضلانی و استفراغ هستند. اگر این بیماری خیلی زود یا با داروهای مناسب درمان نشود، می‌تواند یک بیماری شدید و تهدید کننده زندگی باشد.
این مرور با هدف مشخص شدن این موضوع انجام شد که آتوواکون-پروگوانیل (atovaquone-proguanil) برای درمان موارد بدون عارضه مالاریای پلاسمودیوم فالسیپاروم موثر و ایمن است یا خیر. برای دستیابی به این هدف به مقایسه نتایج مطالعاتی پرداختیم که آتوواکون-پروگوانیل را با سایر درمان‌های مالاریا مقایسه کردند.
پیام‌های کلیدی
آتوواکون-پروگوانیل برای درمان مالاریای بدون عارضه ناشی از پلاسمودیوم فالسیپاروم به اندازه آرتسونات-ملفوکین (artesunate-mefloquine) موثر است. این دارو ممکن است کمتر از آرتمتر-لومفانترین (artemether-lumefantrine)، آرتسونات-آمودیاکین (artesunate-amodiaquine)، و آرتسونات-آتوواکون-پروگوانیل موثر باشد، اگرچه برای تائید این امر به شواهد قوی‌تری نیاز است. عوارض جانبی مشابه با آتوواکون-پروگوانیل به نظر می‌رسند.
در این مرور چه موضوعی مورد بررسی قرار گرفت؟
سازمان جهانی بهداشت (WHO) توصیه می‌کند مالاریای بدون عارضه با ترکیبی از داروهای آرتمیسینین-محور خوراکی (artemisinin-based combination medicines) (که ACTها نامیده می‌شوند) درمان شود.
ACTها همیشه در سراسر جهان در دسترس نیستند و در بعضی از نقاط، پلاسمودیوم فالسیپاروم نسبت به درمان‌های توصیه شده مقاوم می‌شود (داروها دیگر اثر نمی‌کنند). شواهد مربوط به مزایا و آسیب‌های ناشی از ترکیبات دارویی بدون آرتمیسینین، اما حاوی آتوواکون-پروگوانیل را بررسی کردیم. این یک درمان خوراکی است که معمولا توسط افراد ساکن در مناطق غیر-مالاریا استفاده می‌شود تا از ابتلا به مالاریا هنگام سفر به این مناطق پیشگیری شود. ما می‌خواستیم دریابیم که این ترکیبات نیز برای درمان مالاریای بدون عارضه ناشی از پلاسمودیوم فالسیپاروم همانند ACTها و سایر درمان‌های مالاریا موثر هستند یا خیر.
به جست‌وجوی کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (مطالعات بالینی که افراد به‌طور تصادفی در یکی از دو یا چند گروه درمانی قرار می‌گیرند) پرداختیم که آتوواکون-پروگوانیل را با سایر درمان‌های مالاریا مقایسه کردند. این نوع مطالعات قوی‌ترین شواهد را در مورد تاثیرات یک درمان ارائه می‌دهند. ما نتایج را مقایسه کردیم، شواهد را خلاصه کرده، و اعتماد خود را به شواهد رتبه‌بندی کردیم.
نتایج اصلی این مرور چه هستند؟
ما 17 مطالعه را با 4763 بزرگسال و کودک در آفریقا، آمریکای جنوبی، و آسیای جنوب شرقی پیدا کردیم. افراد به مدت 28 روز تا یک سال پیگیری شدند.
پانزده مطالعه آتوواکون-پروگوانیل را در برابر 12 درمان مختلف ضد-مالاریا مقایسه کردند (ACTها در پنج مطالعه؛ سایر درمان‌ها که از ترکیب چندین دارو استفاده کردند در دو مطالعه؛ داروهای تکی در نه مطالعه).
پنج مطالعه به مقایسه آتوواکون-پروگوانیل به علاوه یک داروی دیگر (آرتسونات (artesunate) یا کلروکین (chloroquine)) در برابر آتوواکون-پروگوانیل به‌تنهایی (سه مطالعه)؛ آتوواکون-پروگوانیل به علاوه یک داروی متفاوت (یک مطالعه)؛ ترکیبی از درمان‌ها که شامل آتوواکون-پروگوانیل نبودند (یک مطالعه)؛ یا داروهای تکی (دو مطالعه) پرداختند.
در 15 مطالعه، پژوهشگران و افرادی که تحت درمان قرار گرفتند می‌دانستند شرکت‌کنندگان چه داروهایی دریافت می‌کنند. شرکت‌های داروسازی 10 مطالعه را از نظر مالی حمایت کردند.
آتوواکون-پروگوانیل در برابر ACTهای توصیه‌شده توسط WHO
آتوواکون-پروگوانیل ممکن است برای پاک کردن انگل‌های پلاسمودیوم فالسیپاروم از خون یا پیشگیری از بازگشت آن‌ها (موفقیت در درمان) نسبت به آرتمتر-لومفانترین کمتر اثر داشته باشند (نرخ موفقیت در 28 و 42 روز پس از درمان مقایسه شد؛ یک مطالعه). با این حال این شواهد بر اساس یک مطالعه کوچک بود.
بسته به اینکه عفونت‌های جدیدی که پس از شروع درمان ظاهر می‌شوند، به حساب آیند یا خیر (نرخ موفقیت در سه و 28 روز پس از درمان مقایسه شد؛ یک مطالعه) آتوواکون-پروگوانیل ممکن است به خوبی یا کمتر از آرتسونات-آمودیاکین اثر کند. با این حال این شواهد بر اساس یک مطالعه کوچک روی کودکان زیر پنج سال بود.
هنگامی که عفونت‌های جدید پس از شروع درمان کنار گذاشته شدند، شواهد محکمی مبنی بر تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در موفقیت درمان بین آتوواکون-پروگوانیل و آرتسونات-ملفوکین پس از 42 روز دیده می‌شود (دو مطالعه). هنگامی که عفونت‌های جدید در نظر گرفته شوند، ممکن است آتوواکون-پروگوانیل بهتر از آرتسونات-ملفوکین باشد، اما این شواهد براساس نتایج غیر-دقیق و مبهم یک مطالعه بود.
آتوواکون-پروگوانیل در برابر آتوواکون-پروگوانیل به علاوه آرتسونات
آتوواکون-پروگوانیل در مقایسه با آتوواکون-پروگوانیل به علاوه آرتسونات، ممکن است در درمان مالاریای بدون عارضه پس از سه و 28 روز موفقیت کمتری داشته باشد، با این حال این شواهد بر اساس نتایج دو مطالعه کوچک بود. احتمال درمان موفقیت‌آمیز مالاریای بدون عارضه پس از 42 روز کمتر است (دو مطالعه).
عوارض جانبی
مطالعات عوارض جانبی مختلفی را مانند تهوع و استفراغ یا سردرد گزارش کردند. به‌طور کلی، این عوارض میان گروه‌ها مشابه بودند.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا 30 ژانویه 2020 به‌روز است.
آتوواکون-پروگوانیل در برابر مالاریای بدون عارضه ناشی از پلاسمودیوم فالسیپاروم موثر بود، اگرچه در برخی موارد نرخ شکست درمانی بین 5% تا 10% بود. افزودن آرتسونات به آتوواکون-پروگوانیل ممکن است نرخ شکست درمانی را کاهش دهد. آرتسونات-آتوواکون-پروگوانیل و ایجاد مقاومت دارویی انگل ممکن است زمینه‌ای برای انجام پژوهش‌های بیشتر باشد.
سازمان جهانی بهداشت (WHO) در سال 2015 اعلام کرد آتوواکون-پروگوانیل (atovaquone-proguanil) می‌تواند در مسافران استفاده شود، و در مناطق اندمیک مالاریا در ترکیب با آرتسونات (artesunate)، یک گزینه درمانی جایگزین برای زمانی است که درمان خط اول ترکیبی آرتمیسینین-محور (artemisinin-based combination therapy; ACT) در دسترس یا موثر نیست. این مرور یک بهروزرسانی از مرور کاکرین است که در سال 2005 انجام شد.
ارزیابی اثربخشی و ایمنی آتوواکون-پروگوانیل (به‌تنهایی و در ترکیب با داروهای آرتمیسینین) در برابر سایر داروهای ضد-مالاریا برای درمان مالاریای بدون عارضه ناشی از پلاسمودیوم فالسیپاروم در بزرگسالان و کودکان.
تاریخ آخرین جست‌وجوی کارآزمایی، 30 ژانویه 2020 بود. محل جست‌وجو برای کارآزمایی‌های منتشر شده شامل پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماری‌های عفونی در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ و LILACS بود. برای وارد کردن کارآزمایی‌هایی که اخیرا منتشر شده و منتشر نشده‌اند، ClinicalTrials.gov،متارجیستری از کارآزمایی‌های کنترل شده و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت را نیز جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) که اثربخشی و ایمنی داده‌های مربوط به درمان با آتوواکون (atovaquone)-پروگوانیل (proguanil) یا آتوواکون-پروگوانیل را با یک داروی دیگر در مقایسه با حداقل یک داروی ضد-مالاریای دیگر جهت درمان عفونت پلاسمودیوم فالسیپاروم بدون عارضه، گزارش کردند.
برای این بهروزرسانی، دو نویسنده مرور داده‌ها را دو بار استخراج کرده و قطعیت شواهد را ارزیابی کردند. برای محاسبه خطرات نسبی (RRs) با 95% فاصله اطمینان (CI) برای بررسی شکست درمان بین مقایسه‌ها، و برای پیامدهای ایمنی بین مقایسه‌ها و در طول مقایسه‌ها، داده‌ها را متاآنالیز کردیم. معیارهای پیامد شامل شکست‌های درمانی تعدیل نشده و شکست‌های درمانی تعدیل شده بر اساس واکنش زنجره پلیمراز (polymerase chain reaction; PCR) است. نتایج مبتنی بر تعدیل PCR عفونت جدید را از عفونت عود کننده متمایز می‌کند.
هفده RCT که با معیارهای ورود ما مطابقت داشتند شامل 4763 بزرگسال و کودک از آفریقا، آمریکای جنوبی، و جنوب شرقی آسیا بودند. هشت کارآزمایی داده‌های تعدیل شده بر اساس PCR را برای تشخیص بین عفونت جدید و عود کننده در دوره پیگیری گزارش دادند. در این چکیده، فقط مقایسه‌ها را با سه داروی ضد-مالاریایی پیشنهاد شده توسط WHO گزارش می‌کنیم که در این کارآزمایی‌ها وارد شدند.
دو مقایسه با آرتمتر (artemether)-لومفانترین (lumefantrine) وجود داشت، یک کارآزمایی در سال 2008 در اتیوپی با 60 شرکت‌کننده دو مورد شکست درمانی با آتوواکون-پروگوانیل در مقایسه با عدم شکست درمانی با آرتمتر-لومفانترین داشت (شکست‌های درمانی تعدیل شده بر اساس PCR در روز 28). کارآزمایی دوم در سال 2012 در کلمبیا با 208 شرکت‌کننده یک مورد شکست درمانی را در هر بازو گزارش کرد (شکست‌های درمانی تعدیل شده بر اساس PCR در روز 42).
فقط یک مقایسه با آرتسونات-آمودیاکین (artesunate-amodiaquine) از یک کارآزمایی که در سال 2014 در کامرون انجام شد، به دست آمد. شش مورد شکست درمانی با آتوواکون-پروگوانیل در روز 28 و دو مورد با آرتسونات-آمودیاکین گزارش شد (شکست درمانی تعدیل شده بر اساس PCR در روز 28: %9.4 با آتوواکون-پروگوانیل در مقایسه با 2.9% با آرتسونات-آمودیاکین؛ RR: 3.19؛ 95% CI؛ 0.67 تا 15.22؛ 1 RCT؛ 132 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، اگرچه تعداد مشابهی از شکست درمانی تعدیل نشده بر اساس PCR وجود داشت (9 مورد (14.1%) با آتوواکون-پروگوانیل و 8 مورد (11.8%) با آرتسونات-آمودیاکین؛ RR: 1.20؛ 95% CI؛ 0.49 تا 2.91؛ 1 RCT؛ 132 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
دو مقایسه با آرتسونات-ملفوکین از یک کارآزمایی در سال 2012 در کلمبیا و یک کارآزمایی در سال 2002 در تایلند وجود داشت که در آنجا سطح بالایی از مالاریای مقاوم به چند دارو وجود دارد. تعداد مشابهی از شکست درمانی تعدیل شده بر اساس PCR بین گروه‌ها در روز 42 وجود داشت (2.7% با آتوواکون-پروگوانیل در مقایسه با 2.4% با آرتسونات-ملفوکین (mefloquine)؛ RR: 1.15؛ 95% CI؛ 0.57 تا 2.34؛ 2 RCT؛ 1168 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). تعداد مشابهی از شکست درمانی تعدیل نشده بر اساس PCR بین گروه‌ها گزارش شد (5.3% با آتوواکون-پروگوانیل در مقایسه با 6.6% با آرتسونات-ملفوکین؛ RR: 0.8؛ 95% CI؛ 0.5 تا 1.3؛ 1 RCT؛ 1063 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
هنگامی که آتوواکون-پروگوانیل با آرتسونات ترکیب شد، شکست درمانی با و بدون تعدیل بر اساس PCR در روز 28 (شکست درمانی تعدیل شده بر اساس PCR در روز 28: %2.16 با آتوواکون-پروگوانیل در مقایسه با عدم شکست با آرتسونات-آتوواکون-پروگوانیل؛ RR: 5.14؛ 95% CI؛ 0.61 تا 43.52؛ 2 RCT؛ 375 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین) و در روز 42 (شکست درمانی تعدیل شده بر اساس PCR در روز 42: %3.82 با آتوواکون-پروگوانیل در مقایسه 2.05% با آرتسونات-آتوواکون-پروگوانیل (RR: 1.84؛ 95% CI؛ 0.95 تا 3.56؛ 2 RCT؛ 1258 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط) کمتر بود. در کارآزمایی سال 2002 در تایلند، شکست درمانی در گروه آرتسونات-آتوواکون-پروگوانیل در مقایسه با گروه آتوواکون-پروگوانیل در روز 42، با انجام تعدیل بر اساس PCR کمتر بود.
در حالی که برخی از تفاوت‌های کوچک وجود داشت که در آن حوادث جانبی در گروه آتوواکون-پروگوانیل در مقایسه با داروهای مقایسه کننده بیشتر بود، هیچ ارتباط عود کننده‌ای وجود ندارد که نشان دهد آتوواکون-پروگوانیل با هر گونه حادثه جانبی خاص همراهی قوی دارد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.