سوال مطالعه مروری
ما شواهد موجود را درباره استفاده از داروهای مختلف برای مدیریت دیابت مرتبط با فیبروز سیستیک (cystic fibrosis-related diabetes; CFRD) بررسی کردیم.
پیشینه
فیبروز سیستیک (cystic fibrosis; CF) یک بیماری ژنتیکی شایع و محدود کننده زندگی است، که عمدتا باعث آسیب به ریه‌ها و پانکراس می‌شود. پانکراس انسولین تولید می‌کند، هورمونی که برای رساندن قند به داخل سلول‌های بدن و تبدیل آن به انرژی، مورد نیاز است. در حداکثر 90% از افراد مبتلا به CF، مشکلات پانکراس و آنزیم‌های گوارشی به این معنی است که مواد مغذی به درستی جذب نمی‌شوند. افراد مبتلا به CF برای تامین انرژی کافی برای حفظ حجم عضله به منظور حمایت تنفسی و جبران مشکلات تنفسی ناشی از آسیب به ریه‌ها نیاز به رژیم‌های غذایی با پروتئین و کالری بالا دارند. تبدیل کارآمد قند به انرژی برای افراد مبتلا به CF، مهم است. این امر به ویژه برای افراد مبتلا به CFRD چالش‌برانگیز است زیرا آسیب به پانکراس بر تولید و آزادسازی انسولین تاثیر دارد. فرآیندهای التهابی دیده شده در CF می‌توانند منجر به کاهش تولید انسولین و کاهش تاثیر آن با ایجاد مقاومت به انسولین شوند. افزایش امید به زندگی برای افراد مبتلا به CF به این معناست که 50% از افراد مبتلا به CF به احتمال زیاد به CFRD مبتلا می‌شوند.
ما می‌خواستیم درمان‌های مختلف CFRD را برای محدود کردن کاهش سلامت مرتبط با آن ارزیابی کنیم. این درمان‌ها عبارتند از منابع مصنوعی انسولین (مانند گلارژین طولانی‌اثر یا انسولین پروتامین کوتاه‌اثر) و کنترل هورمون‌های طبیعی که آزادسازی انسولین را تحریک می‌کنند و داروهایی که موجب افزایش ترشح انسولین در بدن فرد می‌شوند یا مقاومت را به انسولین تحت تاثیر قرار می‌دهند.
تاریخ جستوجو
شواهد تا این تاریخ به‌روز است: 10 سپتامبر 2020.
ویژگی‌های مطالعه
ما چهار کارآزمایی (145 بزرگسال) را در این مرور وارد کردیم. دو کارآزمایی، انسولین را یا با عدم درمان به مدت دو ماه (هفت شرکت‌کننده) یا با دارونما (placebo) (داروی ساختگی بدون داروی فعال) به مدت یک سال (61 شرکت‌کننده) مقایسه کردند. این کارآزمایی‌ها، همراه با کارآزمایی سوم که دو سال به طول انجامید (67 بزرگسال)، هم‌چنین انسولین (تزریقی) را با قرص‌های رپاگلینید (repaglinide) مقایسه کردند. کارآزمایی چهارم (20 شرکت‌کننده)، انسولین گلارژین طولانی‌اثر را با انسولین خنثی پروتامین هاگدورن (Hagedorn) کوتاه‌مدت در یک دوره 12 هفته‌ای مقایسه کرد.
نتایج کلیدی
برای پیامدهای اولیه خود یعنی سطوح گلوکز خون، عملکرد ریه و وضعیت تغذیه‌ای و پیامدهای ثانویه خود یعنی تشدیدهای ریوی (شعله‌ور شدن بیماری)، عوارض و کیفیت زندگی، نتایجی را پیدا کردیم. ما فقط توانستیم نتایج محدودی را تجزیه‌وتحلیل کنیم و شواهدی را پیدا نکردیم که نشان دهند یک درمان بهتر از درمان دیگری است. تجزیه‌وتحلیل ما نشان داد که انسولین یا رپاگلینید در مقایسه با دارونما یا عدم درمان در هیچ یک از نقاط زمانی برای هیچ یک از پیامدهای ما تفاوتی را ایجاد نکردند. به همین ترتیب، اکثر نتایج ما نشان ندادند که انسولین یا رپاگلینید بهتر بودند، اما شواهدی که کمی قوی‌تر بودند نشان دادند که هیچ تفاوتی در عملکرد ریه، وضعیت تغذیه‌ای یا سطوح گلوکز خون در 12 ماه وجود نداشت. به همین ترتیب، شواهد برای نشان دادن هرگونه تفاوت بین انسولین گلارژین و انسولین پروتامین خنثی هاگدورن برای هیچ یک از معیارهای پیامد ما به اندازه کافی قوی نبودند. هیچ یک از کارآزمایی‌ها، هیچ موردی را از وقوع مرگ‌ومیر گزارش نکرد.
با توجه به بار (burden) درمان که قبلا در افراد مبتلا به CF تجربه شده، قرص‌ها می‌توانند جایگزین مناسبی برای انسولین تزریقی باشند. انجام کارآزمایی‌های طولانی‌مدت‌تر با تعداد افراد بیشتر برای مشاهده این که کنترل CFRD چگونه عملکرد ریه را تحت تاثیر قرار می‌دهد، مورد نیاز است. محققان هم‌چنین باید ارزیابی کنند که در زمان مقایسه انسولین با قرص‌ها، چه تعداد از افراد به برنامه درمان خود ادامه می‌دهند. پژوهش‌ها باید استفاده از داروها را به‌تنهایی یا همراه با انسولین، به‌ویژه آن دسته از عوامل با پتانسیل ضد-التهابی بیشتر، برای افزایش اثر انسولین بررسی کنند.
کیفیت شواهد
ما درباره کیفیت شواهد نگرانی‌هایی داشتیم؛ که عمدتا درباره امکان وجود سوگیری (bias) بود زیرا پزشکان احتمالا از قبل می‌دانستند که فرد بعدی در کدام گروه درمانی قرار می‌گیرد (به‌عنوا مثال ممکن بود برای نشان دادن نتایج بهتر یک درمان خاص، شرکت‌کنندگان سالم‌تر به گروه درمانی خاصی اختصاص داده شوند) یا سوگیری ناشی از افرادی باشد که می‌دانستند در کدام گروه درمان قرار داده می‌شوند (به‌عنوان مثال تزریق انسولین یا قرص رپاگلینید). هم‌چنین ممکن است این سوگیری وجود داشته باشد که نتایج فقط به‌صورت انتخابی گزارش شده باشند. ما از اینکه تجزیه‌و‌تحلیل‌ها به دلیل کم بودن تعداد شرکت‌کنندگان و میزان پائین حوادث جانبی، چندان دقیق نباشند، نگران بودیم. در نهایت، ممکن است سوگیری در نتایج وجود داشته باشد زیرا مقادیر انسولین و رپاگلینید تجویز شده قابل مقایسه نبودند.
در این مرور، هیچ گونه شواهد قطعی یافت نشد که نشان دهد هر عامل دارویی در کنترل هیپرگلیسمی یا پیامدهای بالینی مرتبط با CFRD نسبت به عامل دیگری برتری دارد. با توجه به بار درمان که قبلا در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک تجربه شده، درمان خوراکی می‌تواند یک گزینه درمانی مناسب باشد.
در حالی که برخی از مراکز فیبروز سیستیک، از داروهای خوراکی برای کمک به کنترل دیابت استفاده می‌کنند، دستورالعمل‌های بالینی عملی بنیاد فیبروز سیستیک (USA)، از استفاده از درمان با انسولین حمایت کرده و از این روش درمانی به‌طور گسترده‌ای استفاده می‌شود. انجام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده که به‌طور خاص با کنترل دیابت و تاثیر آن بر دوره فرآیند بیماری ریوی در فیبروز سیستیک مرتبط هستند، همچنان دارای اولویت بالایی است. محققان باید به‌طور خاص پایبندی بیماران را به درمان‌های مختلف ارزیابی کنند و هم‌چنین به بررسی این موضوع بپردازند که استفاده از عوامل هیپوگلیسمیک بیشتر و هم‌چنین مقلدهای اینکرتین که به تازگی تائید شده، مزیتی به همراه دارند یا خیر. عواملی که سبب شدت عمل انسولین می‌شوند، به ویژه عواملی با پتانسیل ضد-التهابی بیشتر به‌عنوان درمان ادجوانت (کمکی) برای انسولین باید بیشتر بررسی شوند.
زمانی که دیابت مرتبط با فیبروز سیستیک (cystic fibrosis-related diabetes; CFRD) تشخیص داده می‌شود، بنیاد فیبروز سیستیک، هم درمان کوتاه‌مدت و هم طولانی‌مدت را با استفاده از انسولین توصیه می‌کند. تشخیص بر اساس موارد زیر است: افزایش سطح گلوکز خون ناشتا بیشتر از 6.94 میلی‌مول/لیتر (125 میلی‌گرم/دسی‌لیتر)؛ یا تست تحمل گلوکز خوراکی بیشتر از 11.11 میلی‌مول/لیتر (200 میلی‌گرم/دسی‌لیتر) پس از دو ساعت؛ یا وجود نشانه‌های دیابت همراه با سطح تصادفی گلوکز بیشتر از 11.11 میلی‌مول/لیتر (200 میلی‌گرم/دسی‌لیتر)؛ یا سطح هموگلوبین گلیکوزیله حداقل 6.5%. این، یک به‌روزرسانی از مروری است که قبلا منتشر شده است.
بررسی اثربخشی انسولین و عوامل خوراکی برای مدیریت دیابت در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک در رابطه با سطوح قند خون، عملکرد ریه و کنترل وزن.
ما پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه فیبروز سیستیک و اختلالات ژنتیکی در کاکرین را جستوجو کردیم که شامل منابع شناسایی شده از جست‌وجوهای جامع در بانک اطلاعاتی الکترونیکی و جست‌وجوی دستی در مجلات مرتبط و کتاب‌های خلاصه مقالات از مجموعه مقالات کنفرانس‌ها بودند. هم‌چنین چکیده مقالات سمپوزیوم ریه و کنفرانس‌های فیبروز سیستیک آمریکای شمالی را به صورت دستی جستوجو کردیم.
تاریخ آخرین جستوجو در پایگاه ثبت مطالعات: 10 سپتامبر 2020.
هم‌چنین پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های آنلاین را جستوجو کردیم، تاریخ آخرین جستوجو: 21 مارچ 2020.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده که به مقایسه تمام روش‌های درمان دارویی دیابت در افراد مبتلا به CFRD پرداختند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج و خطر سوگیری (bias) را در مطالعات وارد شده ارزیابی کردند. نویسندگان برای ارزیابی کیفیت شواهد، از روش درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) نیز استفاده کردند.
در این جست‌وجوها 29 کارآزمایی (45 منبع) شناسایی شد. چهار کارآزمایی وارد شده نتایجی را ارائه کردند: یک کارآزمایی متقاطع کوتاه‌مدت تک-مرکزی (هفت بزرگسال) انسولین را با رپاگلینید خوراکی و عدم دریافت هیچ نوع دارویی در بزرگسالان مبتلا به CFRD و گلوکز ناشتای طبیعی مقایسه کرد؛ یک کارآزمایی طولانی‌مدت چند-مرکزی (61 بزرگسال مبتلا به CFRD) انسولین را با رپاگلینید خوراکی و دارونما (placebo) مقایسه کرد؛ یک کارآزمایی طولانی‌مدت چند-مرکزی (67 بزرگسال) انسولین را با رپاگلینید خوراکی مقایسه کرد؛ و یک کارآزمایی متقاطع تک-مرکزی 12 هفته‌ای (20 بزرگسال) انسولین گلارژین طولانی‌اثر را با انسولین خنثی پروتامین هاگدورن (neutral protamine Hagedorn insulin) کوتاه‌مدت مقایسه کرد. دو کارآزمایی در حال انجام درباره مقلدهای اینکرتین (incretin) که به تازگی تائید شده، برای ورود احتمالی در آینده در نظر گرفته شده‌اند.
کاهش سطح کیفیت شواهد عمدتا به دلیل وجود خطرات سوگیری در همه حوزه‌ها، اما بیشتر به دلیل نگرانی‌های مربوط به پنهان‌سازی تخصیص و گزارش‌دهی انتخابی بود. هم‌چنین به دلیل عدم دقت ناشی از حجم نمونه کوچک و کم بودن میزان عوارض، نگرانی‌هایی وجود داشت. در نهایت، ممکن است سوگیری‌هایی وجود داشته باشد زیرا مقادیر انسولین و رپاگلینید تجویز شده قابل مقایسه نبودند.
داده‌های به دست آمده از یک کارآزمایی انجام شده برای مقایسه انسولین با دارونما (39 شرکت‌کننده)، هیچ تفاوتی را بین گروه‌ها از لحاظ پیامدهای اولیه یعنی سطوح گلوکز خون (شواهد با کیفیت بسیار پائین)، عملکرد ریه (شواهد با کیفیت پائین) یا وضعیت تغذیه‌ای (شواهد با کیفیت پائین) نشان ندادند. به همین ترتیب، هیچ تفاوتی بین گروه‌ها برای پیامدهای ثانویه یعنی تعداد اپیزودهای هیپوگلیسمیک (شواهد با کیفیت پائین)، عوارض عفونت ثانویه یا کیفیت زندگی (quality of life; QoL) مشاهده نشد. این نتایج در گزارش‌های روایت‌گونه (narrative) برای کارآزمایی دوم در این مقایسه (هفت شرکت‌کننده) منعکس شد.
داده‌های به دست آمده از یک کارآزمایی یک ساله برای مقایسه رپاگلیناید با دارونما (38 شرکت‌کننده)، هیچ تفاوتی را بین گروه‌ها برای پیامدهای اولیه یعنی سطوح گلوکز خون (شواهد با کیفیت بسیار پائین)، عملکرد ریه (شواهد با کیفیت پائین) یا وضعیت تغذیه‌ای (شواهد با کیفیت پائین) نشان ندادند. هم‌چنین، هیچ تفاوتی بین گروه‌ها برای پیامدهای ثانویه یعنی تعداد اپیزودهای هیپوگلیسمیک (شواهد با کیفیت پائین)، عوارض عفونت ثانویه یا QoL مشاهده نشد. این یافته‌ها در گزارش‌های روایت‌گونه برای کارآزمایی دوم (7 = n) در این مقایسه منعکس شد.
سه کارآزمایی، انسولین را با رپاگلینید مقایسه کردند (119 شرکت‌کننده). داده‌های به دست آمده از یک کارآزمایی (67 = n) هیچ تفاوتی را در سطوح گلوکز خون در 12 ماه (شواهد با کیفیت بالا) یا در 24 ماه نشان ندادند؛ گزارش‌های روایت‌گونه از یک کارآزمایی (45 شرکت‌کننده) هیچ تفاوتی را بین گروه‌ها گزارش نکردند، اما کارآزمایی دوم (7 شرکت‌کننده) تاثیر مفید انسولین را نسبت به رپاگلینید گزارش کرد. دو کارآزمایی (112 شرکت‌کننده) به هیچ تفاوتی بین انسولین و رپاگلینید در عملکرد ریه یا وضعیت تغذیه‌ای نرسیدند (شواهد با کیفیت متوسط). دو کارآزمایی (56 شرکت‌کننده) هیچ تفاوتی را در تعداد اپیزودهای هیپوگلیسمیک گزارش نکردند (شواهد با کیفیت پائین). یک کارآزمایی (45 شرکت‌کننده) به هیچ تفاوتی بین گروه‌ها از لحاظ عفونت‌های ثانویه و QoL در فیبروز سیستیک اشاره نکرد.
یک کارآزمایی واحد با مقایسه انسولین گلارژین و انسولین خنثی پروتامین هاگدورن، مستقیما پیامدهای اولیه مرور را گزارش نکرد، اما هیچ تفاوتی را هم بین گروه‌ها از نظر مقادیر گلوکز بعد از خوردن غذا و وزن نشان نداد؛ هیچ یک از دو گروه عوارض عفونی را گزارش نکردند. هیچ تفاوتی در اپیزودهای هیپوگلیسمی دیده نشد (شواهد با کیفیت بسیار پائین) و در حالی که هیچ تفاوتی در QoL گزارش نشد، همه شرکت‌کنندگان تصمیم گرفتند پس از اتمام کارآزمایی، درمان را با گلارژین ادامه دهند.
مورتالیتی در هیچ یک از کارآزمایی‌ها و در هیچ یک از مقایسه‌ها گزارش نشد، اما به مرگ‌ومیر به‌عنوان دلیل خروج از کارآزمایی‌ها اشاره نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.