سوال مطالعه مروری
ما شواهد مربوط به اثربخشی و ایمنی شروع تاخیری را در درمان با عوامل محرک اريتروپويزيس (erythropoiesis-stimulating agents)، بین 8 تا 28 روز پس از تولد، در کاهش نیاز به ترانسفیوژن گلبول‌های قرمز خون (RBC)، در نوزادان نارس یا کم‌وزن هنگام تولد مرور کردیم.
پیشینه
درصد گلبول‌های قرمز خون در گردش (هماتوکریت (haematocrit))، پس از تولد در همه نوزادان کاهش می‌یابد. این امر به‌ویژه در نوزادان نارس، به‌دلیل پاسخ ضعیف آنها به کم‌خونی و میزان خونی که برای انجام آزمایش‌های لازم گرفته می‌شود، صادق است. سطوح پایین پلاسمایی اریتروپویتین (erythropoietin; EPO)، ماده‌ای در خون که باعث تحریک تولید گلبول‌های قرمز خون در نوزادان نارس می‌شود، دلیلی منطقی را برای استفاده از عوامل محرک اريتروپويزيس (EPO و داربپویتین (darbepoetin)) برای پیشگیری یا درمان کم‌خونی ارائه می‌دهد.
تاریخ جست‌وجو
شواهد تا 5 جون 2018 به‌روز هستند.
ویژگی‌های مطالعه
تا به امروز، 1651 نوزاد (سنین بین 8 تا 28 روز) که نارس متولد شدند، در 31 مطالعه انجام شده روی تجویز دیرهنگام EPO با هدف کاهش استفاده از ترانسفیوژن گلبول‌های قرمز خون و پیشگیری از مواجهه با خون اهدا شده، ثبت‌نام شدند.
هیچ مطالعه‌ای روی مصرف داربپویتین صورت نگرفت.
منابع تامین مالی مطالعه
ما هیچ بودجه کمکی را برای انجام این مرور دریافت نکردیم و هیچ تضاد منافعی برای اعلام آن وجود ندارد.
نتایج کلیدی
خطر دریافت ترانسفیوژن گلبول‌های قرمز، با شروع درمان با EPO کاهش می‌یابد. با این حال، مزیت کلی EPO کاهش می‌یابد، زیرا بسیاری از این نوزادان قبل از ورود به کارآزمایی‌ها، در مواجهه با خون اهدا شده قرار گرفته بودند. درمان با EPO دیرهنگام هیچ تاثیر مهمی بر مرگ‌ومیر یا عوارض شایع زایمان زودرس نداشت، به جز برای روندهای افزایشی خطر ابتلا به رتینوپاتی پره‌ماچوریتی. رتینوپاتی پره‌ماچوریتی، نوعی بیماری چشمی است که نوزادان نارس متولد شده را درگیر می‌کند. این وضعیت به نظر می‌رسد که ناشی از رشد نامنظم عروق خونی شبکیه بوده که ممکن است منجر به ایجاد زخم و جدا شدن شبکیه چشم (retinal detachment) شود. رتینوپاتی پره‌ماچوریتی می‌تواند خفیف باشد و ممکن است به طور خود‌به‌خود برطرف شود، اما در موارد شدید، ممکن است منجر به کوری شود.
کیفیت شواهد
كيفيت مطالعه متغیر بود و اطلاعات مهم درباره تولید تصادفی توالی و اين كه تخصيص بیماران به گروه‌ها، پنهان‌سازی شده بود يا خير، در دسترس نبودند. حجم نمونه‌ها، کوچک بوده و پیامدهای طولانی‌مدت (18 تا 24 ماهگی سن اصلاح شده) گزارش نشدند. کیفیت شواهد برای پیامدهای «استفاده از یک یا چند مورد ترانسفیوژن گلبول‌های قرمز خون»، «رتینوپاتی پره‌ماچوریتی (کلیه مراحل یا مرحله آن گزارش نشده بود)» و برای «رتینوپاتی پره‌ماچوریتی (مرحله 3 یا بالاتر)»، بسیار پایین بود. برای پیامدهای «انتروکولیت نکروزان» و «مرگ‌ومیر»، کیفیت شواهد متوسط بود.
تجویز دیرهنگام EPO، استفاده از یک یا چند ترانسفیوژن RBC، و تعداد ترانسفیوژن‌های RBC به ازای هر نوزاد (کمتر از 1 ترانسفیوژن به ازای هر نوزاد) را کاهش می‌دهد، اما تاثیری بر حجم کل (میلی لیتر/کیلوگرم) RBCهای انتقال یافته به ازای هر نوزاد نمی‌گذارد. هرگونه مواجهه با خون اهدا شده احتمالا قابل اجتناب نیست، زیرا بیشتر مطالعات شامل نوزادانی بودند كه قبل از ورود به کارآزمایی، ترانسفیوژن‌های RBC را دریافت كرده بودند. تجویز دیرهنگام EPO، به استثنای ایجاد یک روند افزایشی در خطر ابتلا به رتینوپاتی پره‌ماچوریتی، موجب کاهش یا افزایش قابل توجهی در پیامدهای ناخواسته که از نظر بالینی مهم باشند، نمی‌شود. انجام پژوهش بیشتر روی استفاده از درمان دیرهنگام با EPO، برای پیشگیری از مواجهه با خون اهدا شده، اندیکاسیونی ندارد. تلاش‌های پژوهشی باید بر محدود کردن مواجهه با خون اهدا شده طی چند روز اول زندگی در نوزادان بیمار متمرکز باشد، زمانی که بیشترین احتمال نیاز به RBC مطرح است و نمی‌توان با درمان دیرهنگام با EPO از آن پیشگیری کرد. استفاده از بسته‌های اقماری (تقسیم یک واحد خون اهدا شده به بخش‌های کوچک‌تر)، ممکن است مواجهه را با خون اهدا شده کاهش دهد.
نوزادان پره‌ترم، با سطوح پایین پلاسمایی اریتروپویتین (EPO) مواجه هستند که دلیلی منطقی را برای استفاده از عوامل محرک اريتروپويزيس (erythropoiesis-stimulating agents)، به منظور پیشگیری یا درمان کم‌خونی در آنان، فراهم می‌کند. در حال حاضر داربپویتین (darbepoetin (Darbe)) و EPO، عوامل ESA موجود در بازار هستند.
ارزیابی اثربخشی و ایمنی شروع تاخیری درمان با ESAها، بین 8 تا 28 روز پس از تولد، در کاهش نیاز به ترانسفیوژن‌های گلبول‌های قرمز خون (RBC)، در نوزادان نارس یا کم‌وزن هنگام تولد.
ما از استراتژی استاندارد جست‌وجوی گروه نوزادان در کاکرین برای جست‌وجو در پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ 2018؛ شماره 5)، MEDLINE via PubMed (1966 تا 5 جون 2018)، Embase (1980 تا 5 جون 2018) و CINAHL (1982 تا 5 جون 2018) استفاده کردیم. ما بانک‌های اطلاعاتی کارآزمایی‌های بالینی، مجموعه مقالات کنفرانس‌ها و فهرست منابع مقالات بازیابی شده را برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده و کارآزمایی‌های شبه-تصادفی‌سازی شده، جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی یا شبه-تصادفی‌سازی و کنترل شده درباره شروع دیرهنگام درمان با EPO (شروع درمان در سن برابر یا بزرگ‌تر از 8 روزگی) در برابر دارونما (placebo) یا عدم مداخله، در نوزادان نارس (کوچک‌تر از37 هفته) یا کم‌وزن هنگام تولد (کمتر از 2500 گرم).
ما به جمع‌آوری داده‌ها و تجزیهوتحلیل آنها بر اساس روش‌های گروه مرور نوزادان در کاکرین (Cochrane Neonatal Review Group) پرداختیم. ما از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی کیفیت شواهد استفاده کردیم.
ما 31 مطالعه (32 مقایسه) را وارد کردیم که 1651 نوزاد نارس را تصادفی‌سازی کردند. از جست‌وجوی منابع علمی در سال 2018، یک مطالعه جدید برای گنجاندن در مجموعه مطالعات به دست آمد. هیچ کارآزمایی جدید در حال انجامی شناسایی نشد و هیچ مطالعه‌ای از داربپویتین استفاده نکرد.
بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده، حجم نمونه کوچکی داشتند. متاآنالیز، تاثیر قابل توجهی را روی استفاده از یک یا تعداد بیشتری از ترانسفیوژن گلبول‌های قرمز نشان داد (21 مطالعه (1202= n)؛ خطر نسبی (RR) معمول: 0.72؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.65 تا 0.79؛ تفاوت خطر (RD) معمول: 0.17-؛ 95% CI؛ 0.22- تا 0.12-؛ تعداد معمول افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مثبت اضافی (NNTB): 6؛ 95% CI؛ 5 تا 8). ناهمگونی متوسطی برای این پیامد وجود داشت (RR I² = 66%; RD I² = 58%). کیفیت شواهد بسیار پایین بود. ما نتایج مشابهی را از تجزیه‌وتحلیل‌های ثانویه بر اساس ترکیبات مختلف دوزهای بالا/پائین از EPO و مکمل‌یاری آهن به دست آوردیم. کاهش معنی‌داری در حجم کل (میلی‌لیتر/کیلوگرم) خون انتقال یافته به ازای هر نوزاد مشاهده نشد (تفاوت میانگین (MD) معمول: 1.6- میلی‌لیتر/کیلوگرم؛ 95% CI؛ 5.8- تا 2.6؛ 5 مطالعه، 197 نوزاد). ناهمگونی بالایی برای این پیامد وجود داشت (I² = 92%). کاهش معنی‌داری در تعداد ترانسفیوژن‌ها به ازای هر نوزاد مشاهده شد (11 مطالعه با شرکت 817 نوزاد؛ MD معمول: 0.22-؛ 95% CI؛ 0.38- تا 0.06-). ناهمگونی بالایی برای این پیامد وجود داشت (I² = 94%).
3 مطالعه شامل 404 نوزاد، در مورد رتینوپاتی پره‌ماچوریتی (ROP) (در تمامی مراحل یا مرحله آن گزارش نشده بود) گزارشی ارائه کردند، با RR معمول: 1.27 (95% CI؛ 0.99 تا 1.64) و RD معمول: 0.09 (95% CI؛ 0.00- تا 0.18). ناهمگونی بالایی برای این پیامد برای هر دو شاخص RR؛ (I² = 83%) و RD؛ (I² = 82%) وجود داشت. كيفيت شواهد بسیار پایین بود. 3 کارآزمایی با حضور 442 نوزاد، در مورد رتینوپاتی پره‌ماچوریتی (مرحله 3 یا بالاتر) گزارش دادند. RR معمول، 1.73 (95% CI؛ 0.92 تا 3.24) و RD معمول، 0.05 (95% CI؛ 0.01- تا 0.10) بود. ناهمگونی برای این پیامد برای RR (I² = 18%) وجود نداشت؛ اما ناهمگونی برای RD بالا بود (I² = 79%). کیفیت شواهد بسیار پایین بود. تفاوت معنی‌داری در سایر پیامدهای بالینی، از جمله مرگ‌ومیر و انتروکولیت نکروزان مشاهده نشد. در مورد پیامدهای مرگ‌ومیر و انتروکولیت نکروزان، کیفیت شواهد در سطح متوسط گزارش شد. پیامدهای طولانی‌مدت تکامل سیستم عصبی گزارش نشدند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.