اهمیت مرور/پیشینه بیماری
هپاتیت C یک بیماری کبدی است که توسط ویروس هپاتیت C ایجاد می‌شود. در سراسر جهان، تخمین زده می‌شود که حدود 170 میلیون نفر به‌طور مزمن به ویروس هپاتیت C مبتلا هستند. این بیماری می‌تواند باعث آسیب کبدی به شکل التهاب و اسکار کبد (سیروز (cirrhosis)) شود. آسیب کبدی به نوبه خود منجر به نارسایی کبد و دیگر عوارض، از جمله سرطان کبد، می‌شود. هدف از درمان هپاتیت C مزمن، پیشگیری از بروز عوارض ناشی از عفونت هپاتیت C است؛ این امر با حذف ویروس از خون بیمار قابل دستیابی است (پاسخ ویروسی پایدار، به عبارت دیگر، عدم شناسایی RNA ویروس هپاتیت C در سرم خون با تست حساسیت (sensitivity) در مدت شش ماه پس از پایان درمان). با این حال، هنوز باید بفهمیم که پیامد پاسخ ویروسی پایدار ناشی از درمان ضدویروسی، با پیامدهای مرتبط با بیمار و مرتبط از نظر بالینی، ارتباطی دارد یا خیر. ترکیبی از تزریق هفتگی پگ‌اینترفرون (peginterferon) و ریباویرین (ribavirin) خوراکی، نشان‌دهنده استاندارد فعلی مراقبتی است.
یافته‌های اصلی این مرور
این مرور 27 کارآزمایی بالینی تصادفیسازی شده را شناسایی کرد و در این مرور گنجاند، این کارآزمایی‌ها به مقایسه پگ‌اینترفرون به علاوه ریباویرین در برابر اینترفرون به علاوه ریباویرین در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن پرداختند. همه کارآزمایی‌ها دارای خطر بالای سوگیری (bias) بودند، یعنی تخمین بیش‌ازحد مزایا و دست کم‌گرفتن آسیب‌ها. اگر سوگیری ناشی از عدم کورسازی (blinding) و حمایت صنعتی را نادیده بگیریم، 14 کارآزمایی با خطر پائین سوگیری بودند. همه کارآزمایی‌ها توانستند شش ماه پس از پایان درمان، پاکسازی ویروس از خون (پاسخ ویروسی پایدار) را نشان دهند. ما نتوانستیم مطمئن باشیم که پگ‌اینترفرون به علاوه ریباویرین در مقایسه با اینترفرون به علاوه ریباویرین، تاثیری بر موربیدیتی مرتبط با کبد و مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality) دارد. از آنجا که رویدادهای بسیار کمی رخ دادند، نمی‌توانیم تاثیرات مفید یا مضر عمده را حذف کنیم . این مرور نشان می‌دهد که پگ‌اینترفرون به علاوه ریباویرین در مقایسه با اینترفرون به علاوه ریباویرین، تعداد بیماران با پاسخ ویروسی پایدار را به‌طور قابل‌توجهی افزایش می‌دهد (50.2% در مقایسه با 38.5%)، اما هنوز هم از پیامدهای مرتبط با بیمار اطلاعی نداریم.
عوارض جانبی
پگ‌اینترفرون به علاوه ریباویرین در مقایسه با اینترفرون به علاوه ریباویرین، خطر بروز عوارض جانبی را، مانند نوتروپنی (neutropenia) (کمبود گلبول‌های سفید در خون)، ترومبوسیتوپنی (thrombocytopenia) (کمبود پلاکت خون)، آرترالژی (arthralgia) (درد مفاصل)، واکنش در محل تزریق، و تهوع، به‌طور قابل توجهی افزایش داد، اما میزان بروز عوارض جانبی منجر به قطع درمان در هر دو درمان مشابه بودند (12.3% در برابر 18.7%). داده‌های مربوط به تاثیر درمان بر کیفیت زندگی کافی نیستند.
محدودیت‌های مرور
به نظر می‌رسد تاثیر این روش بر پاسخ ویروسی در آنالیزهایی که خطر خطاهای تصادفی (random errors) («بازی شانس») را کنترل می‌کنند، قوی است اما این امر ممکن است به این دلیل باشد که تمام کارآزمایی‌ها در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند. با این حال، هنوز هم باید شواهدی داشته باشیم که نشان دهد پاسخ ویروسی پایدار ناشی از درمان ضدویروسی، با پیامدهای مرتبط با بیمار و مرتبط از نظر بالینی ارتباط دارد.
به نظر می‌رسد پگ‌اینترفرون به علاوه ریباویرین در برابر اینترفرون به علاوه ریباویرین، نسبتی از بیماران را با پاسخ ویروسی پایدار، همچنین خطر عوارض جانبی خاص را به‌طور قابل توجهی افزایش می‌دهد. با این حال، شواهد کافی را برای توصیه یا رد پگ‌اینترفرون به علاوه ریباویرین در مقایسه با اینترفرون به علاوه ریباویرین برای موربیدیتی مرتبط با کبد و مورتالیتی به هر علتی نداریم. پیامدهای بالینی یعنی دستیابی به پاسخ ویروسی پایدار نامشخص هستند، زیرا پاسخ ویروسی پایدار هنوز هم یک پیامد جایگزین (surrogate outcome) نامعتبر است. هیچ شواهدی را مبنی بر مزایای بالقوه مداخله بر کیفیت زندگی بیمارانی که به پاسخ ویروسی پایدار دست یافتند، پیدا نکردیم. انجام پژوهش‌های بیشتر و با کیفیت بالا احتمالا تاثیر مهمی بر اعتماد ما به تخمین پیامدهای مرتبط با بیمار داشته و تخمین‌های ما را تغییر می‌دهند. شواهدی با کیفیت بسیار پائین وجود دارد که نشان می‌دهد پگ‌اینترفرون به علاوه ریباویرین در مقایسه با اینترفرون به علاوه ریباویرین، نسبتی از بیماران را با پاسخ ویروسی پایدار افزایش می‌دهد. همچنین شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد خطر برخی عوارض جانبی را نیز بیشتر می‌کند.
اینترفرون پگیله شده (pegylated interferon) (پگ‌اینترفرون (peginterferon)) به علاوه ریباویرین (ribavirin) درمان توصیه شده برای بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن است، اما ارزیابی سیستماتیک تاثیر این درمان در مقایسه با اینترفرون به علاوه ریباویرین لازم است.
ارزیابی سیستماتیک مزایا و آسیب‌های ناشی از مصرف پگ‌اینترفرون به علاوه ریباویرین در برابر اینترفرون به علاوه ریباویرین برای بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین؛ پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ Science Citation Index-Expanded و LILACS را جست‌وجو کردیم. همچنین چکیده مقالات کنفرانس، مجلات، و منابع علمی خاکستری را جست‌وجو کردیم. آخرین جست‌وجوها در سپتامبر 2013 انجام شدند.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفیسازی شده‌ای را در این مرور وارد کردیم که به مقایسه پگ‌اینترفرون به علاوه ریباویرین در برابر اینترفرون به علاوه ریباویرین با یا بدون مداخله همزمان (برای مثال دیگر داروهای ضدویروسی) در مدیریت بالینی هپاتیت C مزمن پرداختند. همچنین مطالعات شبه-تصادفیسازی شده و مشاهده‌ای که از طریق جست‌وجو برای یافتن کارآزمایی‌های بالینی تصادفیسازی شده بازیابی شدند، برای گزارش آسیب‌ها در نظر گرفته شدند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از موربیدیتی مرتبط با کبد، مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality)، عوارض جانبی جدی، عوارض جانبی منجر به قطع درمان، دیگر عوارض جانبی، و کیفیت زندگی. پیامد ثانویه، پاسخ ویروسی پایدار در سرم بود، یعنی RNA ویروس هپاتیت C غیرقابل شناسایی در سرم با تست‌های حساس در فاصله شش ماه پس از پایان درمان.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم از فرم استاندارد گردآوری داده‌ها استفاده کردند. داده‌ها را با هر دو مدل اثر ثابت (fixed-effect) و مدل اثرات تصادفی (random-effects model) متاآنالیز کردیم. برای هر پیامد، نسبت شانس (OR) (برای موربیدیتی مرتبط با کبد یا مورتالیتی به هر علتی) یا خطر نسبی (RR) را به همراه 95% فاصله اطمینان (CI) و بر اساس آنالیز قصد درمان (intention-to-treat) محاسبه کردیم. از حوزه‌های کارآزمایی‌ها برای ارزیابی خطر خطاهای سیستماتیک (سوگیری (bias)) و از آنالیزهای مرحلهای کارآزمایی (Trial Sequential Analyses) برای ارزیابی خطر خطاهای تصادفی (random errors) (بازی شانس) استفاده کردیم.
برای هر پیامد، RR را با 95% CI بر اساس آنالیز قصد درمان محاسبه کردیم. تاثیر مداخلات بر پیامدها بر اساس رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی شد.
تعداد 27 کارآزمایی تصادفیسازی شده را با 5938 شرکت‌کننده وارد این مرور کردیم. تمام کارآزمایی‌ها در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند. به نظر می‌رسید خطر سوگیری بر کیفیت شواهد مربوط به پیامدهای مورتالیتی مرتبط با کبد و عوارض جانبی تاثیری نداشت، اما پاسخ ویروسی را تحت تاثیر قرار داد. همه کارآزمایی‌ها، پگ‌اینترفرون آلفا-2a یا پگ‌اینترفرون آلفا-2b به علاوه ریباویرین را در برابر اینترفرون به علاوه ریباویرین برای شرکت‌کنندگان مبتلا به هپاتیت C مزمن مقایسه کردند. در سه کارآزمایی، مداخلات همزمان (مصرف روزانه 200 میلی‌گرم آمانتادین هیدروکلراید (amantadine hydrochloride) برای هر دو گروه مداخله) تجویز شد و 24 کارآزمایی نیز بدون مداخلات همزمان انجام شدند. تاثیر مشاهده‌شده میان دو گروه مداخله از لحاظ موربیدیتی مرتبط با کبد و مورتالیتی به هر علتی (5/907 (0.55%) در برابر 4/882 (0.45%): OR: 1.14؛ (95% CI؛ 0.38 تا 3.42؛ پنج کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین)، همچنین خطر عوارض جانبی منجر به قطع درمان (332/2692 (12.3%) در برابر 409/2176 (18.8%)؛ RR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.68 تا 1.09؛ 15 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین) یا از نظر عوارض جانبی منجر به قطع درمان (332/2692 (12.3%) در برابر 409/2176 (18.8%)؛ RR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.12؛ 17 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین) غیردقیق بودند. با این حال، پگ‌اینترفرون به علاوه ریباویرین در برابر اینترفرون به علاوه ریباویرین خطر بروز نوتروپنی (neutropenia)؛ (332/2202 (15.1%) در برابر 117/1653 (7.1%)؛ RR: 2.15؛ 95% CI؛ 1.76 تا 2.61؛ 13 کارآزمایی) ترومبوسیتوپنی (thrombocytopenia)؛ (65/1113 (5.8%) در برابر 23/1082 (2.1%)؛ RR: 2.63؛ 95% CI؛ 1.68 تا 4.11؛ 10 کارآزمایی)، آرترالژی (arthralgia)؛ (517/1740 (29.7%) در برابر 282/1194 (23.6%)؛ RR: 1.19؛ 95% CI؛ 1.05 تا 1.35؛ چهار کارآزمایی)، واکنش در محل تزریق (627/1168 (53.7%) در برابر 186/649 (28.7%)؛ RR: 1.71؛ 95% CI؛ 1.50 تا 1.93؛ چهار کارآزمایی) و تهوع (606/1784 (34.0%) در برابر 354/1239 (28.6%)؛ RR: 1.13؛ 95% CI؛ 1.01 تا 1.26؛ چهار کارآزمایی) را به‌طور قابل توجهی افزایش داد. شایع‌ترین عارضه جانبی خستگی بود که در 57% از شرکت‌کنندگان (2024/3608) رخ داد. تفاوت قابل توجهی میان پگ‌اینترفرون به علاوه ریباویرین در برابر اینترفرون به علاوه ریباویرین از نظر خستگی مشاهده نشد (1177/2062 (57.1%) در برابر 847/1546 (54.8%)؛ RR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.96 تا 1.07؛ 12 کارآزمایی). تفاوت قابل توجهی میان دو گروه درمان به لحاظ بروز کم‌خونی، سردرد، تشنج، میالژی (myalgia)، تب (pyrexia)، کاهش وزن، آستنی (asthenia)، افسردگی، بی‌خوابی، تحریک‌پذیری، آلوپسی، خارش، بثورات پوستی، اختلال در عملکرد تیروئید، کاهش اشتها، یا اسهال گزارش نشد. ما نتوانستیم هیچ داده‌ای را در مورد کیفیت زندگی به دست آوریم. به نظر می‌رسید پگ‌اینترفرون به علاوه ریباویرین در برابر اینترفرون به علاوه ریباویرین تعداد شرکت‌کنندگانی را که به پاسخ ویروسی پایدار دست یافتند، به‌طور قابل توجهی افزایش داد (1673/3300 شرکت‌کننده (50.7%) در برابر 1081/2804 بیمار (36.7%)؛ RR: 1.39؛ 95% CI؛ 1.25 تا 1.56؛ I 2 = 64%؛ 27 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). با این حال، خطر سوگیری در 13/27 کارآزمایی (48.1%) که این پیامد را گزارش کردند، بالا بوده و در بقیه کارآزمایی‌ها فقط «پائین‌تر» در نظر گرفته شد. از آنجایی که متاآنالیز متداول به اندازه اطلاعات مورد نیاز خود نرسید (n = 14,486 شرکت‌کننده)، از آنالیز مرحلهای کارآزمایی برای کنترل خطر خطاهای تصادفی (random errors) استفاده کردیم. باز هم در این آنالیز، تاثیر تخمین زده‌شده به نفع پگ‌اینترفرون، از اهمیت آماری برخوردار بود. آنالیزهای زیرگروه بر اساس خطر سوگیری، ژنوتیپ ویروسی، بار اولیه ویروسی، تاریخچه درمان گذشته و نوع مداخله، نتایج مشابه قابل توجهی را به همراه داشت که پگ‌اینترفرون را نسبت به اینترفرون در پیامد پاسخ ویروسی پایدار ترجیح داد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.