سوال مطالعه مروری
هدف از انجام این مرور آن بود که بدانیم متفورمین نرخ زنده‌زایی و بارداری بالینی را بهبود می‌بخشد یا خیر و اینکه نرخ بروز سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (ovarian hyperstimulation syndrome; OHSS) را در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (polycystic ovary syndrome; PCOS) تحت لقاح آزمایشگاهی (in vitro fertilisation; IVF) یا تزریق داخل سیتوپلاسمی اسپرم (intracytoplasmic sperm injection; ICSI) کاهش می‌دهد یا خیر.
پیشینه
در زنان مبتلا به PCOS نارسایی مزمن یا عدم تخمک‌گذاری (anovulation) و تولید بیش از حد هورمون‌های مردانه (هیپرآندروژنیسم (hyperandrogenism)) وجود دارد. نشانه‌های اصلی این اختلال، قاعدگی‌های نامنظم، ناباروری، هیرسوتیسم (رشد بیش از حد مو در صورت و اندام) و آکنه است. PCOS شایع‌ترین اختلال اندوکرین در زنان است، که 5% تا 10% از زنان را در سن باروری تحت تاثیر قرار می‌دهد. IVF می تواند یک گزینه درمانی موثر برای ناباروری در زنان مبتلا به PCOS باشد که به درمان‌های القای تخمک‌گذاری پاسخ نمی‌دهند. در قسمت اول درمان IVF، تحریک تخمدان با استفاده از گنادوتروفین‌ها برای تولید اووسیت‌های بالغ‌تر به منظور تولید جنین‌هایی با کیفیت بهتر جهت انتقال به رحم لازم است. این تحریک بیش از حد خطر ابتلا را به یک عارضه جدی تحت عنوان سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (ovarian hyperstimulation syndrome; OHSS) افزایش می‌دهد. استراتژی‌های مورد استفاده حین درمان‌های IVF برای کاهش خطر OHSS عبارتند از: تحریک تخمدان با دوز پائین گنادوتروفین، درمان همزمان با متفورمین، استفاده از پروتکل آنتاگونیست هورمون آزاد کننده گنادوتروفین (gonadotrophin-releasing hormone; GnRH) به جای آگونیست GnRH، و استفاده از محرک آگونیست GnRH برای بلوغ نهایی اووسیت به جای محرک معمولی گنادوتروفین جفتی انسانی (human chorionic gonadotrophin; hCG).
ویژگی‌های مطالعه
ما 13 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (نوعی مطالعه که در آن شرکت‌کنندگان با استفاده از یک روش تصادفی به یکی از دو یا چند گروه درمان اختصاص داده می‌شوند) را که در کل شامل 1132 زن بودند، وارد کردیم، زنان یا به متفورمین (570 زن) یا به دارونما (placebo) (درمان با قرص ساختگی)/عدم درمان (563 زن) اختصاص داده شدند. شواهد تا 13 فوریه 2020 به‌روز است.
نتایج کلیدی
تجزیهوتحلیل را بر اساس نوع پروتکل تحریک تخمدان که حین درمان IVF استفاده شد (آگونیست GnRH طولانی یا آنتاگونیست GnRH کوتاه) تقسیم کردیم تا مشخص شود که نوع تحریک استفاده شده تاثیری بر پیامدها دارد یا خیر. ما از تاثیر متفورمین با استفاده از پروتکل طولانی آگونیست GnRH بر نرخ زنده‌زایی در مقایسه با دارونما یا عدم درمان نامطمئن هستیم، اما متفورمین ممکن است نرخ بارداری بالینی را با این نوع پروتکل تحریک تخمدان افزایش دهد. این دارو می‌تواند بروز OHSS را کاهش دهد. ما تخمین زدیم که اگر احتمال زنده‌زایی یک زن به دنبال استفاده از دارونما یا عدم درمان معادل 28% باشد (پروتکل طولانی آگونیست GnRH)، این احتمال پس از مصرف متفورمین بین 27% و 51% خواهد بود. برای زنی که احتمال بارداری بالینی با پروتکل طولانی آگونیست GnRH بدون متفورمین 28% است، این احتمال با استفاده از متفورمین بین 30% و 45% خواهد بود.
برای پروتکل کوتاه آنتاگونیست GnRH، متفورمین ممکن است نرخ زنده‌زایی را کاهش دهد، و ما از تاثیر آن بر بارداری بالینی و نرخ OHSS در مقایسه با دارونما/عدم درمان نامطمئن هستیم.
به‌طور کلی، متفورمین ممکن است بروز OHSS را در مقایسه با دارونما/عدم درمان کاهش دهد. اگر خطر ابتلای یک زن به OHSS بدون مصرف متفورمین معادل 20% است، خطر متناظر آن با استفاده از متفورمین بین 6% و 14% خواهد بود. بروز عوارض جانبی (عمدتا مربوط به دستگاه گوارش) ممکن است با متفورمین شایع‌تر باشد. ما از تاثیر متفورمین بر نرخ سقط جنین در مقایسه با دارونما/عدم درمان نامطمئن هستیم.
کیفیت شواهد
کیفیت کلی شواهد برای پیامدهای اولیه نرخ زنده‌زایی و بروز OHSS در سطح پائین قرار داشت. سطح کیفیت شواهد مربوط به پیامدهای ثانویه نرخ بارداری بالینی (پروتکل طولانی آگونیست GnRH)، نرخ سقط جنین، و عوارض جانبی را در سطح پائین، و شواهد نرخ بارداری بالینی (پروتکل کوتاه آنتاگونیست GnRH) را در سطح بسیار پائین ارزیابی کردیم. محدودیت‌های اصلی، خطر سوگیری (bias) و عدم دقت در نتایج بودند.
نتیجه‌گیری
این مرور به‌روز شده در مورد استفاده از متفورمین در برابر دارونما/عدم درمان پیش یا حین درمان IVF/ICSI در زنان مبتلا به PCOS، هیچ شواهد روشن و آشکاری را در مورد اینکه متفورمین نرخ زنده‌زایی را بهبود می‌بخشد یا خیر، پیدا نکرد: تاثیر متفورمین با استفاده از پروتکل طولانی آگونیست GnRH نامطمئن است، اما ممکن است نرخ زنده‌زایی با استفاده از پروتکل کوتاه آنتاگونیست GnRH کاهش یابد. متفورمین ممکن است نرخ بارداری بالینی را با استفاده از پروتکل طولانی آگونیست GnRH افزایش دهد، اما از تاثیر آن با استفاده از پروتکل کوتاه آنتاگونیست GnRH مطمئن نیستیم. متفورمین می‌تواند بروز OHSS را کاهش دهد، اما ممکن است منجر به بروز بالاتری از عوارض جانبی شود. ما از تاثیر متفورمین بر نرخ سقط جنین نامطمئن هستیم.
این مرور به‌روز شده در مورد تجویز متفورمین در برابر دارونما/عدم درمان پیش یا حین درمان IVF/ICSI در زنان مبتلا به PCOS هیچ شواهد قطعی را پیدا نکرد که متفورمین نرخ زنده‌زایی را بهبود می‌بخشد یا خیر. در یک پروتکل طولانی‌مدت آگونیست GnRH، مطمئن نیستیم که متفورمین نرخ زنده‌زایی را بهبود می‌بخشد، اما متفورمین ممکن است نرخ بارداری بالینی را افزایش دهد. در یک پروتکل کوتاه‌مدت آنتاگونیست GnRH، متفورمین ممکن است نرخ زنده‌زایی را کاهش دهد، اگرچه ما از تاثیر متفورمین بر نرخ بارداری بالینی نامطمئن هستیم. متفورمین می‌تواند بروز OHSS را کاهش دهد، اما ممکن است منجر به بروز میزان بالاتری از عوارض جانبی شود. ما از تاثیر متفورمین بر نرخ سقط جنین به ازای هر زن نامطمئن هستیم.
استفاده از عوامل حساس کننده به انسولین، مانند متفورمین (metformin) در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (polycystic ovary syndrome; PCOS) که تحت سیکل‌های القای تخمک‌گذاری یا لقاح آزمایشگاهی (in vitro fertilisation; IVF) قرار دارند، به‌طور گسترده‌ای مورد مطالعه قرار گرفته است. متفورمین، هیپرانسولینمی (hyperinsulinaemia) را کاهش می‌دهد و تولید بیش از حد آندروژن‌ها را در تخمدان سرکوب می‌کند. پیشنهاد شده که متفورمین ممکن است بتواند پیامدهای مربوط به تکنیک‌های کمک-باروری (assisted reproductive techniques; ART) را، از جمله سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (ovarian hyperstimulation syndrome; OHSS)، نرخ بارداری، و زنده‌زایی (تولد نوزاد زنده)، بهبود ببخشد.
تعیین اثربخشی و ایمنی متفورمین به‌عنوان یک درمان همزمان حین انجام IVF یا تزریق داخل سیتوپلاسمی اسپرم (intracytoplasmic sperm injection; ICSI) در دستیابی به بارداری یا زنده‌زایی در زنان مبتلا به PCOS.
ما پایگاه ثبت تخصصی گروه زنان و باروری در کاکرین، CENTRAL از طریق پایگاه ثبت آنلاین مطالعات کاکرین (CRSO)؛ MEDLINE؛ Embase؛ PsycINFO؛ LILACS؛ پایگاه‌های ثبت کارآزمایی برای یافتن کارآزمایی‌های در حال انجام و فهرست منابع مقالات را (از ابتدا تا 13 فوریه 2020) جست‌وجو کردیم.
انواع مطالعات: کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) که به مقایسه درمان متفورمین با دارونما (placebo) یا عدم درمان در زنان مبتلا به PCOS تحت درمان IVF یا ICSI پرداختند.
انواع شرکت‌کنندگان: زنان در سنین باروری با عدم تخمک‌گذاری ناشی از PCOS با یا بدون فاکتورهای ناباروری همزمان.
انواع مداخلات: متفورمین تجویز شده پیش و حین درمان IVF یا ICSI.
معیارهای پیامد اولیه: نرخ زنده‌زایی، بروز سندرم تحریک بیش از حد تخمدان.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را انتخاب کرده، داده‌ها را مطابق با پروتکل استخراج کرده، و کیفیت مطالعه را ارزیابی کردند. کیفیت کلی شواهد را با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.
این مرور به‌روز شده 13 RCT را وارد کرد که در مجموع شامل 1132 زن مبتلا به PCOS تحت درمان IVF/ICSI بودند. ما تجزیهوتحلیل را بر اساس نوع پروتکل استفاده شده برای تحریک تخمدان (آگونیست هورمون آزاد کننده گنادوتروفین (آگونیست GnRH) طولانی‌مدت یا آنتاگونیست هورمون آزاد کننده گنادوتروفین (آنتاگونیست GnRH) کوتاه‌مدت) طبقه‌بندی کردیم تا مشخص کنیم که نوع تحریک استفاده شده تاثیری بر پیامدها دارد یا خیر. به دلیل وجود ناهمگونی قابل توجه، متاآنالیز داده‌های کلی (هر دو پروتکل تحریک تخمدان با هم ترکیب شدند) مربوط به پیامدهای نرخ زنده‌زایی و نرخ بارداری بالینی را به ازای هر زن انجام ندادیم.
در زیرگروه پروتکل طولانی آگونیست GnRH، شواهد تجمعی نشان دادند که از تاثیر متفورمین بر نرخ زنده‌زایی به ازای هر زن در مقایسه با دارونما/عدم درمان نامطمئن هستیم (خطر نسبی (RR): 1.30؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.94 تا 1.79؛ 6 RCT؛ 651 زن؛ I2 = 47%؛ شواهد با کیفیت پائین). این موضوع نشان می‌دهد که اگر احتمال زنده‌زایی به دنبال مصرف دارونما/عدم درمان معادل 28% باشد، شانس آن به دنبال مصرف متفورمین بین 27% و 51% خواهد بود. فقط یک مطالعه از پروتکل کوتاه آنتاگونیست GnRH استفاده کرده و نرخ زنده‌زایی را گزارش داد. متفورمین ممکن است نرخ زنده‌زایی را در مقایسه با دارونما/عدم درمان کاهش دهد (RR: 0.48؛ 95% CI؛ 0.29 تا 0.79؛ 1 RCT؛ 153 زن؛ شواهد با کیفیت پائین). این یافته نشان می‌دهد که اگر احتمال زنده‌زایی به دنبال مصرف دارونما/عدم درمان معادل 43% باشد، شانس آن به دنبال مصرف متفورمین بین 13% و 34% خواهد بود (پروتکل کوتاه‌مدت آنتاگونیست GnRH). ما دریافتیم که متفورمین ممکن است بروز OHSS را کاهش دهد (RR: 0.46؛ 95% CI؛ 0.29 تا 0.72؛ 11 RCT؛ 1091 زن؛ I2 = 38%؛ شواهد با کیفیت پائین). این یافته نشان می‌دهد که اگر خطر ابتلای یک زن به OHSS بدون متفورمین معادل 20% باشد، به این معنی است که این خطر با استفاده از متفورمین بین 6% و 14% خواهد بود. در استفاده از پروتکل طولانی تحریک آگونیست GnRH در مقایسه با دارونما/عدم درمان، متفورمین ممکن است نرخ بارداری بالینی را به ازای هر زن افزایش دهد (RR: 1.32؛ 95% CI؛ 1.08 تا 1.63؛ 10 RCT؛ 915 زن؛ I2 = 13%؛ شواهد با کیفیت پائین) . در استفاده از پروتکل کوتاه‌مدت آنتاگونیست GnRH، از تاثیر متفورمین بر نرخ بارداری بالینی به ازای هر زن در مقایسه با استفاده از دارونما/عدم درمان مطمئن نیستیم (RR: 1.38؛ 95% CI؛ 0.21 تا 9.14؛ 2 RCT؛ 177 زن؛ I2 = 87%؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) .
ما از تاثیر متفورمین در مقایسه با دارونما/عدم درمان بر نرخ سقط جنین به ازای هر زن مطمئن نیستیم (RR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.56 تا 1.32؛ 8 RCT؛ 821 زن؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت پائین) . متفورمین ممکن است منجر به افزایش عوارض جانبی در مقایسه با دارونما/عدم درمان شود (RR: 3.35؛ 95% CI؛ 2.34 تا 4.79؛ 8 RCT؛ 748 زن؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت پائین).
کیفیت کلی شواهد از بسیار پائین تا پائین متغیر بود. محدودیت‌های اصلی، ناهمگونی، خطر سوگیری (bias) و عدم دقت بودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.