Pregunta de la revisión
El objetivo de esta revisión fue determinar si la metformina mejora las tasas de nacidos vivos y de embarazo clínico y si reduce la incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO) en las mujeres con SOPQ que se someten a una fecundación in vitro (FIV) o a una inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI).
Antecedentes
En las mujeres con SOPQ hay una deficiencia crónica o ausencia de ovulación (anovulación) y una producción excesiva de hormonas masculinas (hiperandrogenismo). Los síntomas principales del trastorno son períodos irregulares, infertilidad, hirsutismo (crecimiento excesivo de vello facial y corporal) y acné. El SOPQ es la endocrinopatía más frecuente en las mujeres y afecta a aproximadamente entre el 5% y el 10% de las mujeres en edad reproductiva. La FIV podría ser una opción de tratamiento efectiva para la infertilidad en mujeres con SOPQ que no responden a los tratamientos de inducción de la ovulación. En la primera parte del tratamiento de FIV, la estimulación ovárica con gonadotrofinas es necesaria para desarrollar ovocitos más maduros a fin de producir más embriones de buena calidad y transferirlos al útero. Esta sobreestimulación aumenta el riesgo de desarrollar una complicación grave conocida como síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO). Entre las estrategias utilizadas durante los tratamientos de FIV para reducir el riesgo de SHEO se incluyen: la estimulación ovárica con gonadotrofina en dosis bajas, el tratamiento concomitante con metformina, el uso del protocolo con un antagonista de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) en lugar de un agonista de GnRH, y la administración de un agonista de GnRH como desencadenante de la maduración final de los ovocitos en lugar del desencadenante habitual, la gonadotrofina coriónica humana (hCG).
Características de los estudios
Se incluyeron 13 ensayos controlados aleatorizados (un tipo de estudio en el que los participantes se asignan a uno de dos o más grupos de tratamiento mediante un método aleatorio) en los que participaron 1132 mujeres asignadas a recibir metformina (570) o placebo (tratamiento simulado)/ningún tratamiento (563). La evidencia está actualizada hasta el 13 de febrero de 2020.
Resultados clave
El análisis se dividió según el tipo de protocolo de estimulación ovárica utilizado durante el tratamiento de FIV (agonista de GnRH largo o antagonista de GnRH corto) para determinar si el tipo de estimulación utilizado influyó en los desenlaces. No estuvo claro el efecto de la metformina cuando se utilizó un protocolo largo con un agonista de GnRH de sobre las tasas de nacidos vivos en comparación con placebo o ningún tratamiento, pero la metformina puede aumentar la tasa de embarazo clínico con este tipo de protocolo de estimulación ovárica. La metformina puede reducir la incidencia de SHEO. Se calculó que en una mujer con una probabilidad del 28% de lograr un nacido vivo (protocolo largo con agonista de GnRH) después de placebo o ningún tratamiento, la probabilidad después de la metformina estaría entre el 27% y el 51%. En una mujer con una probabilidad del 28% de lograr un embarazo clínico con un protocolo largo con un agonista GnRH sin metformina, la probabilidad con la administración de metformina estaría entre el 30% y el 45%.
Con el protocolo corto con un antagonista de GnRH, la metformina puede reducir la tasa de nacidos vivos, y no está claro el efecto sobre el embarazo clínico ni las tasas de SHEO, en comparación con placebo/ningún tratamiento.
En general, la metformina puede reducir la incidencia de SHEO en comparación con placebo o ningún tratamiento. En una mujer con 20% de riesgo de SHEO sin metformina, el riesgo correspondiente con la metformina estaría entre el 6% y el 14%. Los efectos secundarios (principalmente gastrointestinales) pueden ser más frecuentes con la metformina. No está claro el efecto de la metformina sobre las tasas de aborto espontáneo en comparación con placebo o ningún tratamiento.
Calidad de la evidencia
La calidad general de la evidencia de los desenlaces principales tasa de nacidos vivos e incidencia de SHEO fue baja. La evidencia se consideró baja para los desenlaces secundarios tasa de embarazo clínico (protocolo largo con un antagonista de GnRH), tasa de aborto y efectos secundarios, y muy baja para la tasa de embarazo clínico (protocolo corto con un antagonista de GnRH). Las principales limitaciones fueron el riesgo de sesgo y la imprecisión.
Conclusión
Esta revisión actualizada sobre metformina versus placebo/ningún tratamiento antes o durante el tratamiento de FIV/ICSI en mujeres con SOPQ no encontró evidencia clara de que la metformina mejore las tasas de nacidos vivos; el efecto de la metformina no está claro cuando se utiliza un protocolo largo con un agonista de GnRH, pero las tasas de nacidos vivos pueden ser menores cuando se utiliza un protocolo corto con un agonista de GnRH. La metformina podría aumentar las tasas de embarazo clínico cuando se utiliza un protocolo largo con un agonista GnRH, pero no está claro el efecto cuando se utiliza un protocolo corto con un agonista de GnRH. La metformina podría reducir la incidencia de SHEO, pero podría dar lugar a una mayor incidencia de efectos secundarios. No está claro el efecto de la metformina sobre la tasa de aborto espontáneo.
Esta revisión actualizada de la metformina versus placebo/ningún tratamiento antes o durante el tratamiento de FIV/ICSI en mujeres con SOPQ no encontró evidencia concluyente de que la metformina mejore las tasas de nacidos vivos. En un protocolo largo con un agonista de GnRH, no existe seguridad de que la metformina mejore las tasas de nacidos vivos, pero la metformina puede aumentar la tasa de embarazos clínicos. En un protocolo corto con un antagonista de GnRH, la metformina puede reducir las tasas de nacidos vivos, aunque no está claro el efecto de la metformina sobre la tasa de embarazos clínicos. La metformina podría reducir la incidencia de SHEO, pero podría dar lugar a una mayor incidencia de efectos secundarios. No está claro el efecto de la metformina sobre la tasa de aborto espontáneo por mujer.
Se ha estudiado ampliamente el uso de agentes sensibilizantes de la insulina, como la metformina, en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) a las que se les realizan ciclos de inducción de la ovulación o fecundación in vitro (FIV). La metformina reduce la hiperinsulinemia y suprime la síntesis ovárica excesiva de andrógenos. Se ha indicado que, como consecuencia, la metformina podría mejorar los desenlaces de las técnicas de reproducción asistida (TRA), como el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO), y las tasas de nacidos vivos y de embarazo.
Determinar la efectividad y la seguridad de la metformina como tratamiento complementario durante la FIV o la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) para lograr un embarazo o un nacido vivo en mujeres con SOPQ.
Se realizaron búsquedas en el Registro especializado del Grupo Cochrane de Ginecología y fertilidad (Cochrane Gynaecology and Fertility Group), CENTRAL a través del Registro Cochrane de estudios en línea (Cochrane Register of Studies Online [CRSO]), MEDLINE, Embase, PsycINFO, LILACS, los registros de ensayos para ensayos en curso y las listas de referencias de los artículos (desde su inicio hasta el 13 de febrero de 2020).
Tipos de estudios: ensayos controlados aleatorizados (ECA) que compararan el tratamiento con metformina con placebo o ningún tratamiento en mujeres con SOPQ a las que se les realiza tratamiento con FIV o con ICSI.
Tipos de participantes: mujeres en edad reproductiva con anovulación debido a SOPQ, con o sin factores de infertilidad coexistentes.
Tipos de intervención: metformina administrada antes y durante el tratamiento con FIV o con ICSI.
Desenlaces principales: tasa de nacidos vivos, incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica.
Dos autores de la revisión, de forma independiente, seleccionaron los estudios, extrajeron los datos según el protocolo y evaluaron la calidad de los estudios. La calidad general de la evidencia se evaluó mediante el enfoque GRADE.
Esta revisión actualizada incluye 13 ECA que involucran a 1132 mujeres con SOPQ que se sometieron a tratamientos de FIV/ICSI. El análisis se estratificó según el tipo de protocolo de estimulación ovárica utilizado (agonista de la hormona liberadora de gonadotrofina [agonista de GnRH] largo o antagonista de la hormona liberadora de gonadotrofina [antagonista de GnRH] corto) para determinar si el tipo de estimulación utilizado influyó en los desenlaces. No se realizó un metanálisis de los datos generales (ambos protocolos de estimulación ovárica combinados) de los desenlaces de las tasas de nacidos vivos y de embarazo clínico por mujer debido a la heterogeneidad significativa.
En el subgrupo de protocolo largo con un agonista de GnRH, la evidencia agrupada mostró que no está claro el efecto de la metformina sobre la tasa de nacidos vivos por mujer en comparación con placebo/ningún tratamiento (razón de riesgos [RR] 1,30; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,94 a 1,79; seis ECA; 651 mujeres; I2 = 47%; evidencia de calidad baja). Lo anterior indica que si la probabilidad de tener un nacido vivo después de placebo/ninigún tratamiento es del 28%, la probabilidad después de la metformina estaría entre el 27% y el 51%. Solo un estudio utilizó un protocolo corto con un antagonista de GnRH e informó sobre la tasa de nacidos vivos. La metformina puede reducir la tasa de nacidos vivos en comparación con placebo/ningún tratamiento (RR 0,48; IC del 95%: 0,29 a 0,79; un ECA; 153 mujeres; evidencia de calidad baja). Lo anterior indica que si la probabilidad de tener un nacido vivo después de placebo/ningún tratamiento es del 43%, la probabilidad después de la metformina estaría entre el 13% y el 34% (protocolo corto con un antagonista de GnRH). Se encontró que la metformina puede reducir la incidencia de SHEO (RR 0,46; IC del 95%: 0,29 a 0,72; 11 ECA; 1091 mujeres; I2 = 38%; evidencia de calidad baja). Lo anterior indica que en una mujer con un riesgo del 20% de presentar SHEO sin metformina, la posibilidad correspondiente con el tratamiento con metformina estaría entre el 6% y el 14%. Cuando se utiliza la estimulación con el protocolo largo con un agonista de GnRH, la metformina puede aumentar la tasa de embarazo clínico por mujer en comparación con placebo/ningún tratamiento (RR 1,32; IC del 95%: 1,08 a 1,63; diez ECA; 915 mujeres; I2 = 13%; evidencia de calidad baja). Cuando se utiliza la estimulación con el protocolo corto con un antagonista de GnRH, no está claro el efecto de la metformina sobre la tasa de embarazo clínico por mujer en comparación con placebo/ningún tratamiento (RR 1,38; IC del 95%: 0,21 a 9,14; dos ECA; 177 mujeres; I2 = 87%; evidencia de calidad muy baja).
No está claro el efecto de la metformina sobre la tasa de aborto espontáneo por mujer cuando se compara con placebo/ningún tratamiento (RR 0,86; IC del 95%: 0,56 a 1,32; ocho ECA; 821 mujeres; I2 = 0%; evidencia de calidad baja). La metformina puede dar lugar a un aumento de los efectos secundarios en comparación con placebo/ningún tratamiento (RR 3,35; IC del 95%: 2,34 a 4,79; ocho ECA; 748 mujeres; I2 = 0%; evidencia de calidad baja).
La calidad general de la evidencia varió de muy baja a baja. Las limitaciones principales fueron la inconsistencia, el riesgo de sesgo y la imprecisión.
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