هدف از انجام این مرور چیست؟
هدف این مرور کاکرین آن بود که بدانیم داروهای ضدمالاریا، پیروناریدین-آرتسونات (pyronaridine-artesunate)، برای درمان موارد بدون عارضه یک نوع مهم از مالاریا (Plasmodium falciparum) موثر و بی‌خطر هستند یا خیر. برای پاسخ به این سوال، تمام مطالعات مرتبط را گردآوری و تجزیهوتحلیل کردیم و 10 مطالعه را یافتیم.
پیام‌های کلیدی
پیروناریدین-آرتسونات در درمان مالاریای عارضه‌دار نشده P falciparum موثر است. به‌طور کلی، پیروناریدین-آرتسونات بی‌خطر است، اما تست خون برخی از افراد دریافت‌کننده آن، وجود آسیب کبدی را نشان دادند. به نظر می‌رسد این وضعیت مزمن نبوده و افراد را بیمار نمی‌کند.
در این مرور چه موضوعی بررسی شد؟
سازمان جهانی بهداشت (WHO) توصیه می‌کند که مالاریا با ترکیبی از داروها تحت عنوان درمان ترکیبی مبتنی بر آرتمیسینین (artemisinin-based combination therapies; ACTs) درمان شود. پیروناریدین-آرتسونات یک ACT جدید است. ACTهای جدید برای درمان مالاریای مقاوم به ACTهای موجود کنونی، و کمک به پیشگیری از مقاوم شدن بیشتر مالاریا به درمان، مورد نیاز هستند.
پیروناریدین-آرتسونات را با دیگر ACTها مقایسه کردیم تا اثربخشی آن در برابر مالاریای P falciparum ارزیابی کنیم، و برای ارزیابی بی‌خطری (safety) مصرف آن، پیروناریدین-آرتسونات و پیروناریدین را به‌تنهایی با دیگر داروها مقایسه کردیم.
نتایج اصلی این مطالعه مروری چه هستند؟
پنج مطالعه را در آنالیز اثربخشی درمان گنجاندیم. چهار مطالعه پیروناریدین-آرتسونات را با آرتمتر-لومفانترین در بزرگسالان و کودکان در تمام سنین در آفریقا و آسیا مقایسه کردند. یک مطالعه، پیروناریدین-آرتسونات را با آرتسونات-آمودیاکین در بزرگسالان و کودکان بزرگتر در آفریقا، و یک مطالعه پیروناریدین-آرتسونات را با مفلوکین به همراه آرتسونات در بزرگسالان و کودکان بزرگتر در آفریقا و آسیا مقایسه کرد. پنج مطالعه دیگر را در آنالیز خود برای ارزیابی بی‌خطری مصرف دارو وارد کردیم.
پیروناریدین-آرتسونات به‌طور موثری مالاریای عارضه‌دار نشده P falciparum را درمان کرد، و ممکن است حداقل به خوبی یا بهتر از ACTهای موجود باشد (شواهد با قطعیت پائین تا متوسط). پیروناریدین-آرتسونات خطر داشتن تست‌های خونی را که نشان دهنده آسیب خفیف کبدی است، افزایش می‌دهد (شواهد با قطعیت متوسط تا بالا). شواهدی را پیدا نکردیم که چنین آسیب کبدی، شدید یا غیرقابل برگشت باشد. ما نمی‌دانیم که پیروناریدین-آرتسونات چگونه می‌تواند افرادی را که در حال حاضر دچار آسیب کبدی هستند، تحت تاثیر قرار دهد.
دو کارآزمایی را با مجموع 732 شرکت‌کننده یافتیم که منحصرا کودکان زیر 12 سال را به کار گرفتند. زمانی که فقط از داده‌های این کارآزمایی‌ها استفاده کردیم، تفاوت‌هایی را در اثربخشی یا بی‌خطری درمان بین پیروناریدین-آرتسونات و آرتمتر-لومفانترین نیافتیم.
هفت مطالعه دیگر را شناسایی کردیم که داده‌های مشاهده‌ای را در مورد بی‌خطری پیروناریدین ارائه دادند. داده‌های حاصل از این مطالعات به ما این امکان را می‌دهد تا جمعیتی را که بی‌خطری مداخله در آنها ارزیابی شد، افزایش دهیم. داده‌های مشاهده‌ای افزایش بیش از حد عوارض جانبی مهم را نشان نداد.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
مطالعاتی را جست‌وجو کردیم که تا 27 اکتبر 2021 منتشر شدند.
پیروناریدین-آرتسونات در برابر مالاریای عارضه‌دار نشده P falciparum اثربخش بود؛ به نرخ کمتر از 5% شکست درمانی تعدیل شده بر اساس PCR در روزهای 28 و 42 دست یافت؛ و ممکن است حداقل به خوبی، یا بهتر از، دیگر ACTهای موجود در بازار باشد.
پیروناریدین-آرتسونات خطر اپیزودهای افزایش غیرطبیعی ALT را بیشتر کرد. داده‌های مشاهده‌ای افزایش بیش از حد عوارض جانبی را که از نظر بالینی مهم باشد، نشان نداد.
سازمان جهانی بهداشت (WHO)، استفاده از درمان‌های ترکیبی را با پایه آرتمیسینین (artemisinin-based combination therapies; ACTs) برای درمان مالاریای عارضه‌دار نشده ناشی از پلاسمودیوم فالسیپاروم (Plasmodium falciparum) توصیه می‌کند. نگرانی‌ها در مورد مقاومت به آرتمیسینین منجر به ایجاد ابتکارهای جهانی برای تولید داروهای جدید به منظور محافظت از مشتقات آرتمیسینین در ACT شده است. پیروناریدین-آرتسونات (pyronaridine-artesunate) یک ACT جدید است.
ارزیابی اثربخشی پیروناریدین-آرتسونات در مقایسه باACTهای جایگزین برای درمان افراد مبتلا به مالاریای عارضه‌دار نشده ناشی از P falciparum، و ارزیابی بی‌خطری (safety) مداخله پیروناریدین-آرتسونات و دیگر درمان‌های پیروناریدین در مقایسه با درمان‌های جایگزین.
پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماری‌های عفونی در کاکرین؛ پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL) را که در کتابخانه کاکرین منتشر شدند؛ MEDLINE؛ Embase و LILACS جست‌وجو کردیم. هم‌چنین ClinicalTrials.gov، پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت، و رجیستری ISRCTN را برای یافتن کارآزمایی‌های در حال انجام یا اخیرا تکمیل شده جست‌وجو کردیم. تاریخ آخرین جست‌وجو 27 اکتبر 2021 بود.
برای تجزیهوتحلیل اثربخشی، کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را در مورد تجویز پیروناریدین-آرتسونات برای درمان مالاریای عارضه‌دار نشده ناشی از P falciparum وارد کردیم. برای آنالیز بی‌خطری مداخله، RCTهایی را وارد کردیم که از پیروناریدین به‌تنهایی یا در ترکیب با دیگر داروهای ضد مالاریا استفاده کردند. علاوه بر این آنالیز‌ها، یک مرور سیستماتیک جداگانه را انجام دادیم که داده‌های مربوط به بی‌خطری مداخله را از مطالعات غیر تصادفی‌سازی شده (non-randomized studies; NRS) با حضور بیماران دریافت‌کننده پیروناریدین (مرور بی‌خطری مداخله در NRS) خلاصه کرد.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کرده و قطعیت شواهد را ارزیابی کردند. برای محاسبه خطرات نسبی (RRs) برای شکست‌های درمانی بین مقایسه‌ها، و برای پیامدهای بی‌خطری مداخله بین و در سراسر مقایسه‌ها، داده‌ها را متاآنالیز کردیم.
تعداد 10 RCT مرتبط را وارد کردیم. هفت RCT توسط شرکت داروسازی Shin Poong، و سه مورد توسط سازمان‌های دولتی تامین مالی شدند.
آنالیز اثربخشی (RCT)
برای آنالیز اثربخشی، پنج RCT را با 5711 شرکت‌کننده شناسایی کردیم. این تجزیهوتحلیل 4465 شرکت‌کننده را از 13 سایت در آفریقا، و 1246 شرکت‌کننده را از پنج سایت در آسیا وارد کرد. تعداد 541 کودک کمتر از پنج سال وارد این آنالیز شدند. به‌طور کلی، پیروناریدین-آرتسونات دارای نرخ شکست درمان کمتر از 5%، تعدیل شده بر اساس واکنش زنجیره‌ای پلیمراز (polymerase chain reaction; PCR) بود. پیروناریدین-آرتسونات را در مقابل موارد زیر ارزیابی کردیم.
• آرتمتر-لومفانترین. پیروناریدین آرتسونات ممکن است برای شکست‌های درمانی تعدیل شده بر اساس PCR در روز 28 (RR: 0.59؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.26 تا 1.31؛ 4 RCT؛ 3068 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین)؛ برای شکست‌های درمانی تعدیل نشده در روز 28 (RR: 0.27؛ 95% CI؛ 0.13 تا 0.58؛ 4 RCT؛ 3149 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین)؛ و برای شکست‌های درمانی تعدیل نشده در روز 42 (RR: 0.61؛ 95% CI؛ 0.46 تا 0.82؛ 4 RCT؛ 3080 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین)، عملکرد بهتری داشته باشد. برای شکست‌های تعدیل شده بر اساس PCR در روز 42، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین گروه‌ها وجود داشته باشد (RR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.49 تا 1.51؛ 4 RCT؛ 2575 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین).
• آرتسونات-آمودیاکین. پیروناریدین آرتسونات ممکن است برای شکست‌های درمانی تعدیل شده بر اساس PCR در روز 28 عملکرد بهتری داشته باشد (RR: 0.55؛ 95% CI؛ 0.11 تا 2.77؛ 1 RCT؛ 1245 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین)؛ احتمالا برای شکست‌های درمانی تعدیل نشده در روز 28 عملکرد بهتری دارد (RR: 0.49؛ 95% CI؛ 0.30 تا 0.81؛ 1 RCT؛ 1257 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط)؛ ممکن است برای شکست‌های درمانی تعدیل شده بر اساس PCR در روز 42 تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را بر جای بگذارد (RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.20 تا 4.83؛ 1 RCT؛ 1091 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین)؛ و احتمالا برای شکست‌های درمانی تعدیل نشده در روز 42 تفاوتی اندک یا عدم تفاوت ایجاد می‌کند (RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.78 تا 1.23؛ 1 RCT؛ 1235 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط).
• مفلوکین به علاوه آرتسونات. پیروناریدین آرتسونات ممکن است برای شکست‌های درمانی تعدیل شده بر اساس PCR در روز 28 عملکرد بهتری داشته باشد (RR: 0.37؛ 95% CI؛ 0.13 تا 1.05؛ 1 RCT؛ 1117 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین)؛ احتمالا برای شکست‌های درمانی تعدیل نشده در روز 28 عملکرد بهتری دارد (RR: 0.36؛ 95% CI؛ 0.17 تا 0.78؛ 1 RCT؛ 1120 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط)؛ ممکن است برای شکست‌های تعدیل نشده در روز 42 تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بر جای بگذارد (RR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.54 تا 1.31؛ 1 RCT؛ 1059 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین)، اما می‌تواند منجر به شکست‌های بیشتر درمانی تعدیل شده بر اساس PCR در روز 42 شود (RR: 1.80؛ 95% CI؛ 0.90 تا 3.57؛ 1 RCT؛ 1037 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین).
آنالیز بی‌خطری مداخله (RCT)
برای آنالیز بی‌خطری مداخله در RCT، هشت RCT را شناسایی کردیم، که یکی از آنها توسط محل مطالعه مشخص شد، و پیروناریدین-آرتسونات را با دیگر داروهای ضد مالاریا مقایسه کردند. پیروناریدین-آرتسونات در مقایسه با دیگر داروهای ضد مالاریا با افزایش آنزیم‌های کبدی مرتبط بود: آلانین آمینوترانسفراز (alanine aminotransferase; ALT) (RR: 3.59؛ 95% CI؛ 1.76 تا 7.33؛ 8 RCT؛ 6669 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بالا) و آسپارتات ترانس‌آمیناز (aspartate transaminase; AST) (RR: 2.22؛ 95% CI؛ 1.12 تا 4.41؛ 8 RCT؛ 6669 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط). چنین تاثیری بر بیلی‌روبین نشان داده نشد (RR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.49 تا 2.18؛ 7 RCT؛ 6384 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط). یک مورد گزارش شد که در آن افزایش ALT با افزایش بیلی‌روبین رخ داد. هیچ مطالعه‌ای آسیب شدید کبدی ناشی از دارو را گزارش نکرد. وقوع اختلالات الکتروکاردیوگرافی (electrocardiograph; ECG) با پیروناریدین-آرتسونات در مقایسه با دیگر داروهای ضد مالاریا کمتر شایع بود. دیگر نگرانی‌های مربوط به بی‌خطری مداخله را شناسایی نکردیم.
مرور بی‌خطری مداخله در NRS
مرور بی‌خطری مداخله در NRS به ما اجازه داد تا جمعیتی را که بی‌خطری مداخله در آن ارزیابی شد، افزایش دهیم. هفت مطالعه را با 9546 شرکت‌کننده وارد کردیم: پنج مطالعه مشاهده‌ای تک بازویی، یک مطالعه نظارت بر وقوع رویداد در کوهورت، و یک مطالعه افزایش دوز. همه مطالعات داده‌هایی را در مورد فراوانی عوارض جانبی ارائه دادند، با تعداد کمی از شرکت‌کنندگان که دچار عوارض جانبی جدی و عوارض جانبی مرتبط با پیروناریدین شدند: میانگین عوارض جانبی جدی 0.37%؛ ناشی از دارو: 9.0%. در دو مطالعه که افزایش آنزیم‌های کبدی را گزارش کردند، درصد کمی از شرکت‌کنندگان (به ترتیب 2.4% و 14.1%) دچار افزایش در ALT؛ AST، یا بیلی‌روبین در روز 7 شدند؛ با این حال، این مقادیر کوچک بودند که تا روز 42 به حالت عادی بازگشتند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.