پیام‌های کلیدی
مهار کننده‌های PARP (پلی (ADP-ریبوز) پلی‌مراز (PARPi) که به عنوان درمان پس از شیمی‌درمانی (درمان نگهدارنده)، روزانه به صورت قرص تجویز می‌شود، در مقایسه با داروهای غیر-فعال «ساختگی» (دارونما (placebo)):
- ممکن است تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر طول عمر فرد مبتلا به سرطان پیشرفته اپی‌تلیال تخمدان (epithelial ovarian cancer; EOC) داشته باشد (اگرچه ممکن است با در دسترس قرار گرفتن داده‌های بیشتر این پیامد تغییر کند)؛
- احتمالا پیشرفت بیماری را در زنانی که به تازگی مبتلا به EOC تشخیص داده شده‌اند، به تاخیر می‌اندازد؛
- احتمالا پیشرفت بیماری را در زنان مبتلا به EOC راجعه و حساس به پلاتینوم به تاخیر می‌اندازد؛
- احتمالا باعث افزایش خطر عوارض جانبی شدید می‌شود.
در مورد اینکه تاخیر در پیشرفت بیماری می‌تواند تاثیر مفیدی بر کیفیت زندگی داشته باشد یا خیر، بسیار نامطمئن هستیم، زیرا داده‌ها به‌طور متناقض گزارش می‌شوند، اما داده‌های محدود نشان می‌دهند که PARPi با به تاخیر انداختن پیشرفت بیماری ممکن است نشانه‌ها را بهبود بخشند.
سرطان اپی‌تلیال تخمدان چیست؟
EOC سرطانی است که در پوشش داخلی (اپی‌تلیال) تخمدان‌ها، لوله فالوپ و حفره شکمی (پریتونئوم) ایجاد می‌شود. از آنجایی که سلول‌ها دسترسی فوری به حفره شکمی دارند، EOC اغلب در مراحل پایانی تظاهر می‌یابد. درمان اولیه، ترکیبی است از جراحی، در حالت ایده‌آل برای از بین بردن تمام بیماری‌های قابل مشاهده، و شیمی‌درمانی. این بیماری در اکثر افراد عود می‌کند و نیاز به درمان بیشتر وجود دارد. بنابراین دانشمندان به دنبال راه‌های جدیدی برای توقف رشد سلول‌های سرطانی هستند.
مهار کننده‌های PARP چه هستند؟
توانایی ترمیم DNA برای بقای سلول حیاتی است. سلول‌های طبیعی برای ترمیم DNA بیش از یک مسیر در اختیار دارند. با این حال، سلول‌های سرطانی اغلب دارای نواقصی در مسیرهای ترمیم DNA خود هستند. ژن BRCA در ترمیم DNA نقش دارد و معمولا در افراد مبتلا به EOC آسیب می‌بیند (جهش می‌یابد). مسدود کردن دیگر مسیر ترمیم DNA با PARPi، سلول‌های سرطانی را از ترمیم DNA متوقف کرده و باعث مرگ سلول‌ها می‌شود. بنابراین PARPi با شیمی‌درمانی معمول متفاوت است و احتمالا در سلول‌های جهش یافته-BRCA بهتر عمل می‌کند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما می‌خواستیم بفهمیم که درمان PARPi، همراه با شیمی‌درمانی یا پس از آن که به عنوان درمان نگهدارنده تجویز می‌شود:
- مرگ‌ومیر را به تاخیر می‌اندازد؛
- سرعت پیشروی بیماری را آهسته می‌کند؛
- کیفیت زندگی را بهبود می‌بخشد؛
- باعث بروز هرگونه عوارض جانبی ناخواسته می‌شود یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
به جست‌وجوی کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (مطالعات بالینی که در آنها افراد برای دریافت درمان یا مراقبت به‌طور تصادفی انتخاب می‌شوند) از سال 1990 تا اکتبر 2020 پرداختیم. در جست‌وجوی مطالعاتی بودیم که از PARPi در زنان مبتلا به EOC تازه تشخیص داده شده و بیمارانی که سرطان آنها در مدت بیش از شش ماه پس از توقف شیمی‌درمانی با پایه پلاتینوم (عود حساس به پلاتینوم) یا طی شش ماه پس از شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتینوم (مقاوم به پلاتینوم) بازگشته بود، استفاده کردند. داده‌ها را جمع‌آوری کرده، نتایج را خلاصه کرده، و اعتمادمان را به شواهد بر اساس عواملی مانند اینکه زنان و پزشکان‌شان می‌دانستند چه درمانی را دریافت کرده‌اند یا خیر، مطالعات چگونه انجام شدند، و چند زن در مطالعات گنجانده شدند، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 15 کارآزمایی تصادفی‌سازی شده را از مهار کننده‌های PARP (6109 شرکت‌کننده) پیدا کردیم (چهار مطالعه شامل 3070 زن مبتلا به EOC تازه تشخیص داده شده (درمان خط اول) و 11 مطالعه شامل 3039 زن مبتلا به سرطان راجعه). تعداد 17 مطالعه در حال انجام وجود دارند.
درمان خط اول
PARPi، علاوه بر شیمی‌درمانی، که در طول شیمی‌درمانی تجویز شد:
— تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در مدت زمان سپری شده تا بازگشت سرطان تخمدان (پیشرفت/عود) ایجاد کرد؛
— احتمالا تعداد زنان دچار عوارض جانبی جدی را در طول شیمی‌درمانی اندکی افزایش داد.
با این حال، ادامه درمان با PARPi پس از شیمی‌درمانی، در مقایسه با دارونما به عنوان یک درمان نگهدارنده، اغلب طی چندین ماه، احتمالا عود/پیشرفت سرطان را به تاخیر می‌اندازد.
درمان نگهدارنده PARPi پس از شیمی‌درمانی:
— احتمالا عود سرطان تخمدان را به تاخیر می‌اندازد (بدون پیشرفت بیماری در 12 ماه: %55 با PARPi در برابر 24% با دارونما)؛
— احتمالا تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در طول عمر کلی زنان، علیرغم به تاخیر انداختن عود آن، ایجاد می‌کند، اگرچه به دست آمدن اطلاعات بیشتر ممکن است در طول زمان این پیامد را تغییر دهند؛
— ممکن است به قیمت افزایش خطر عوارض جانبی شدید با PARPi باشد، اگرچه شواهدی برای این امر بسیار نامطمئن است.
درمان EOC راجعه حساس به پلاتینوم
PARPi در مقایسه با شیمی‌درمانی مرسوم:
— ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در بقای کلی، تاخیر در پیشرفت بیماری، کیفیت زندگی و خطر عوارض جانبی جدی ایجاد کند.
همه این مطالعات فقط شامل بیماران با جهش ژنی BRCA بودند، بنابراین مشخص نیست که نتایج مذکور در بیماران بدون جهش ژنی BRCA مشابه هستند یا خیر.
PARPi به عنوان درمان نگهدارنده، پس از شیمی‌درمانی برای سرطان تخمدان حساس به پلاتینوم:
— تاثیر زیادی در به تاخیر انداختن عود بیماری داشت (عدم پیشرفت بیماری در 12 ماه در 37% بیماران گروه PARPi در برابر 5.5% بیماران گروه دارونما)؛
— باعث تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در زمان بقای کلی پس از درمان شد؛
— ممکن است به قیمت افزایش زیادی در خطر بروز عوارض جانبی شدید باشد.
درمان EOC راجعه مقاوم به پلاتینوم
PARPi در مقایسه با شیمی‌درمانی:
— در مورد پیامدها بسیار نامطمئن هستیم، زیرا کیفیت شواهد بسیار پائین بود.
چه عاملی اعتماد ما را به شواهد محدود کرد؟
اگرچه نیمی از مطالعات در معرض خطر پائین سوگیری (bias) بودند، برخی از روش‌هایی استفاده کردند که باعث خطر سوگیری می‌شد و برخی مطالعات نیز حجم نمونه کوچکی داشتند. ارائه گزارش از داده‌های کیفیت زندگی به‌طور کلی ضعیف بود یا از روش‌های مختلفی استفاده شد، که توانایی ما را برای ترکیب داده‌ها در مورد این پیامدها محدود می‌کرد.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد این مرور تا اکتبر 2020 به‌روز است.
استفاده از درمان نگهدارنده PARPi پس از شیمی‌درمانی ممکن است PFS را در زنان مبتلا به EOC راجعه حساس به پلاتینوم که به تازگی تشخیص داده شده بهبود بخشد؛ احتمالا تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر OS بر جای بگذارد، اگرچه داده‌های OS ناقص هستند. به‌طور کلی، این امر احتمالا به قیمت افزایش SevAE به دست می‌آید. اینکه در مورد پیامدهای کیفیت زندگی داده‌های نسبتا اندکی وجود دارد، ناامید کننده است. انجام پژوهش بیشتری مورد نیاز است تا تعیین شود PARPi در بیماری مقاوم به پلاتینوم نقش دارد یا خیر.
سرطان تخمدان ششمین سرطان شایع زنان در سراسر جهان است. سرطان اپی‌تلیال تخمدان (epithelial ovarian cancer; EOC) شایع‌ترین نوع آن به حساب می‌آید؛ سه-چهارم زنان زمانی مراجعه می‌کنند که بیماری به خارج از لگن گسترش پیدا کرده است (مرحله III یا IV). درمان ترکیبی است از جراحی و شیمی‌درمانی با پایه پلاتینوم (platinum-based chemotherapy). اگرچه پاسخ‌های اولیه به شیمی‌درمانی خوب است، بیماری در اکثر زنان مبتلا به بیماری پیشرفته، عود می‌کند.
مهار کننده‌های PARP (پلی (ADP-ریبوز) پلی‌مراز (PARPi)، نوعی درمان ضد-سرطانی هستند که با پیشگیری از ترمیم آسیب DNA سلول‌های سرطانی، به ویژه در آنهایی که دارای واریانت‌های ژن حساس به سرطان پستان (BRCA) هستند، عمل می‌کند. مکانیسم PARPi برای درمان ضد-سرطان متفاوت از مکانیسم شیمی‌درمانی مرسوم است.
هدف از این انجام این مرور، تعیین مزایا و خطرات مهار کننده‌های پلی(ADP-ریبوز) پلی‌مراز (PARPi) در درمان سرطان اپی‌تلیال تخمدان (EOC) بود.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را با جست‌وجو در پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ 2020، شماره 10)، پایگاه ثبت کارآزمایی گروه سرطان زنان در کاکرین، MEDLINE (1990 تا اکتبر 2020)؛ Embase (1990 تا اکتبر 2020)؛ کارآزمایی‌های در حال انجام در www.controlled-trials.com/rct؛ www.clinicaltrials.gov؛ www.cancer.gov/clinicaltrials؛ پایگاه ثبت پژوهش‌های ملی (National Research Register; NRR)، بانک اطلاعاتی FDA و منابع علمی زیست‌پزشکی صنعت داروسازی شناسایی کردیم.
کارآزمایی‌هایی را وارد کردیم که زنان مبتلا به EOC را به صورت تصادفی به PARPi با عدم-درمان، یا PARPi در برابر شیمی‌درمانی مرسوم، یا PARPi همراه با شیمی‌درمانی مرسوم در برابر فقط شیمی‌درمانی مرسوم، اختصاص دادند.
از متدولوژی استاندارد کاکرین استفاده کردیم. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، مطالعات را از نظر معیارهای ورود به مرور ارزیابی کردند. برای به دست آوردن داده‌های بیشتر با محققان تماس گرفتیم. پیامدها شامل بقای کلی (overall survival; OS)، نرخ پاسخ عینی (objective response rate; ORR)، کیفیت زندگی (quality of life; QoL) و نرخ عوارض جانبی بودند.
تعداد 15 مطالعه (6109 شرکت‌کننده) را وارد کردیم؛ چهار مطالعه (3070 شرکت‌کننده) با مبتلایان به EOC پیشرفته که به تازگی تشخیص داده شده و 11 مطالعه (3039 شرکت‌کننده) با بیماران مبتلا به EOC راجعه. مطالعات از نظر انواع مقایسه‌ها متفاوت بوده و PARPi را ارزیابی کردند. هشت مطالعه در معرض خطر پائین سوگیری (bias) در اکثر حوزه‌ها بودند. داده‌های کیفیت زندگی به‌طور کلی ضعیف گزارش شدند. در زیر نتایج شش مقایسه کلیدی را ارائه می‌دهیم. اکثر شرکت‌کنندگان دارای جهش‌های BRCA، یا در تومور (sBRCAmut) و/یا در ژرم‌لاین (gBRCAmut)، یا دارای نواقص نوترکیبی هومولوگوس (homologous recombination deficiencie; HRD) در تومورهای خود بودند.
EOC تازه تشخیص داده شده
به‌طور کلی، چهار مطالعه تاثیر PARPi را در EOC پیشرفته و تازه تشخیص داده شده ارزیابی کردند. دو مورد PARPi را با شیمی‌درمانی و شیمی‌درمانی به‌تنهایی مقایسه کردند. داده‌های OS گزارش نشدند. ترکیب PARPi با شیمی‌درمانی ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت رادر بقای بدون پیشرفت بیماری (progression-free survival; PFS) ایجاد کند (دو مطالعه، 1564 شرکت‌کننده؛ نسبت خطر (HR): 0.82؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.49 تا 1.38؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) (هیچ شواهدی دال بر پیشرفت بیماری در 12 ماه در 63% بیماران با PARPi در برابر 69% بیماران با دارونما (placebo) به دست نیامد).
PARPi با شیمی‌درمانی به احتمال زیاد هر گونه عارضه جانبی شدید (SevAE) (درجه 3 یا بالاتر) را در مقایسه با شیمی‌درمانی تنها (51%) اندکی (45%) افزایش می‌دهد (دو مطالعه، 1549 شرکت‌کننده، خطر نسبی (RR): 1.13؛ 95% CI؛ 1.07 تا 1.20؛ شواهد با قطعیت بالا). PARPi همراه با شیمی‌درمانی در مقایسه با شیمی‌درمانی تنها، احتمالا منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در QoL می‌شود (یک مطالعه؛ 744 شرکت‌کننده، MD: 1.56؛ 95% CI؛ 0.42- تا 3.54؛ شواهد با قطعیت متوسط).
دو مطالعه، تک-درمانی PARPi را با دارونما به عنوان درمان نگهدارنده پس از شیمی‌درمانی خط اول در EOC تازه تشخیص داده شده مقایسه کردند. PARPi احتمالا منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در OS می‌شود (دو مطالعه، 1124 شرکت‌کننده؛ HR: 0.81؛ 95% CI؛ 0.59 تا 1.13؛ شواهد با قطعیت متوسط) (زنده ماندن در 12 ماه در 68% افراد با PARPi در برابر 62% افراد با دارونما). با این حال، PARPi ممکن است PFS را افزایش دهد (دو مطالعه، 1124 شرکت‌کننده؛ HR: 0.42؛ 95% CI؛ 0.19 تا 0.92؛ شواهد با قطعیت پائین) (شواهدی حاکی از پیشرفت بیماری در 12 ماه برای 55% افراد با PARPi در برابر 24% بیماران با دارونما دیده نشد). ممکن است خطر ابتلا به هر گونه SevAE (درجه 3 یا بالاتر) با PARPi (معادل 54%) در مقایسه با دارونما (19%) افزایش یابد (دو مطالعه، 1118 شرکت‌کننده، RR: 2.87؛ 95% CI؛ 1.65 تا 4.99؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، اما شواهد بسیار نامطمئن هستند. احتمالا کاهش جزئی در QoL با PARPi وجود دارد، اگرچه این ممکن است از نظر بالینی قابل توجه نباشد (یک مطالعه، 362 شرکت‌کننده؛ MD: -3.00؛ 95% CI؛ 4.48- تا 1.52-؛ شواهد با قطعیت متوسط).
EOC راجعه حساس به پلاتینوم
در مجموع، 10 مطالعه تاثیر PARPi را در EOC راجعه و حساس به پلاتینوم ارزیابی کردند. سه مطالعه، به مقایسه تک-درمانی PARPi با شیمی‌درمانی تنها پرداختند. PARPi احتمالا منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در OS می‌شود (دو مطالعه، 331 شرکت‌کننده؛ HR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.62 تا 1.47؛ شواهد با قطعیت پائین) (درصد زنده ماندن در 36 ماه 18% با PARPi در برابر 17% با دارونما گزارش شد). شواهد مربوط به تاثیر PARPi بر PFS بسیار نامطمئن است (سه مطالعه، 739 شرکت‌کننده؛ HR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.56 تا 1.38؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) (شواهدی حاکی از پیشرفت بیماری در 12 ماه برای 26% افراد با PARPi در برابر 22% بیماران با دارونما وجود نداشت). ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در نرخ بروز هر گونه SevAE (درجه 3 یا بالاتر) با PARPi (معادل 50%) نسبت به شیمی‌درمانی تنها (47%) وجود داشته باشد (یک مطالعه، 254 شرکت‌کننده؛ RR: 1.06؛ 95% CI؛ 0.80 تا 1.39؛ شواهد با قطعیت پائین).
چهار مطالعه تک-درمانی PARPi را به عنوان درمان نگهدارنده با دارونما مقایسه کردند. معادلPARPi احتمالا منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در OS می‌شود (دو مطالعه، 560 شرکت‌کننده؛ HR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.65 تا 1.20؛ شواهد با قطعیت متوسط) (درصد زنده ماندن در 36 ماه معادل 21% برای بیماران دریافت کننده PARPi در برابر 17% افراد درمان شده با دارونما). با این حال، شواهد نشان دادند که PARPi به عنوان درمان نگهدارنده منجر به افزایش PFS می‌شود (چهار مطالعه، 1677 شرکت‌کننده؛ HR: 0.34؛ 95% CI؛ 0.28 تا 0.42؛ شواهد با قطعیت بالا) (شواهدی حاکی از پیشرفت بیماری در 12 ماه برای 37% افراد با PARPi در برابر 5.5% بیماران با دارونما مشاهده نشد). درمان نگهدارنده PARPi ممکن است منجر به افزایش زیادی در بروز هر گونه SevAE (معادل 51%) (درجه 3 یا بالاتر) نسبت به دارونما (19%) شود (چهار مطالعه، 1665 شرکت‌کننده، RR: 2.62؛ 95% CI؛ 1.85 تا 3.72؛ شواهد با قطعیت پائین). PARPi در مقایسه با شیمی‌درمانی ممکن است منجر به تغییری اندک یا عدم تغییر در QoL شود (یک مطالعه، 229 شرکت‌کننده، MD: 1.20؛ 95% CI؛ 1.75- تا 4.16؛ شواهد با قطعیت پائین).
EOC راجعه مقاوم به پلاتینوم
دو مطالعه PARPi را با شیمی‌درمانی مقایسه کردند. قطعیت شواهد در هر دو مطالعه، در سطح بسیار پائین درجه‌بندی شد. به‌طور کلی، حداقل اطلاعات در مورد QoL و عوارض جانبی به دست آمد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.