سوال مطالعه مروری
ما با هدف مقایسه اشکال مختلف درمان برای لنفوم هوچکین (Hodgkin lymphoma) تازه تشخیص داده شده، شامل شیمی‌درمانی با یا بدون پرتودرمانی اضافی، به مطالعه پرداختیم. به ویژه خطر ابتلا به سرطان‌های ثانویه ناشی از این درمان‌ها را مورد بررسی قرار دادیم، هم‌چنین بقای فرد و ریشه‌کن شدن لنفوم هوچکین مورد بررسی قرار گرفت.
پیشینه
از آنجایی که لنفوم هوچکین اغلب جوانان را مبتلا می‌کند و درمان‌های بسیار موثر می‌توانند به اکثر بیماران اجازه دهد تا به مدت طولانی‌تری بعد از تشخیص زنده بمانند، در درمان این بیماری باید خطر ایجاد عوارض جانبی طولانی‌مدت در نظر گرفته شود. سرطان‌های ثانویه به عنوان یک نوع بسیار شدید سمیّت پس از شیمی‌درمانی و پرتودرمانی محسوب می‌شوند. بر اساس داده‌های فردی بیمار از مبتلایان به لنفوم هوچکین تازه تشخیص داده شده تحت درمان، یک متاآنالیز برای مقایسه خطر سرطان ثانویه، بقا و بقای بدون هوچکین با گزینه‌های مختلف درمانی انجام دادیم. این گزینه‌ها عبارتند از: (1) استفاده از شیمی‌درمانی با یا بدون پرتودرمانی اضافی؛ (2) استفاده از رادیاسیون گسترده‌تر یا محدودتر؛ (3) استفاده از دوز رادیاسیون بالاتر یا پائین‌تر؛ (4) استفاده از دوره‌های شیمی‌درمانی بیشتر یا کمتر و (5) استفاده از دوزهای استاندارد یا انواع شیمی‌درمانی با دوز شدیدتر.
ویژگی‌های مطالعه
این شواهد تا جولای 2017 به‌روز بوده، و بر اساس مجموع 16 کارآزمایی بالینی که بین سال‌های 1984 تا 2007 افراد را مورد درمان قرار داده‌اند، بنا شده‌اند. چهار کارآزمایی واجد شرایط به علت عدم دستیابی به داده‌های فردی بیمار و یکی دیگر از کارآزمایی‌های واجد شرایط که فقط در سال 2015 شناسایی شده بود به علت آن‌که داده‌های آن یافت نشد، کنار گذاشته شدند. برای هر یک از پنج سوال مطالعه (بالا را ببینید)، داده‌های مربوط به سه تا شش کارآزمایی با مجموع 1101 تا 2996 شرکت‌کننده مورد تجزیهوتحلیل قرار گرفت. داده‌های هر کارآزمایی شامل یک دوره پیگیری بین شش تا 11 سال بود. همه کارآزمایی‌های وارد شده از روش‌های شیمی‌درمانی و پرتودرمانی مدرنی که به طور گسترده‌ای مورد قبول واقع شده‌اند، استفاده کرده بودند. در این مطالعات بیماران، بزرگسالان غیر-سالخورده‌ای از هر دو جنس و مبتلا به مراحل اولیه یا پیشرفته بیماری بودند. تمامی کارآزمایی‌ها توسط موسسات دولتی یا موسسات خیریه تامین مالی شده بودند.
نتایج کلیدی
در مقایسه شیمی‌درمانی به تنهایی در برابر همان شیمی‌درمانی همراه با پرتودرمانی (همه مراحل بیماری)، خطر ابتلا به سرطان ثانویه در استفاده از شیمی‌درمانی بدون پرتودرمانی کمتر بود، اما احتمالا به هزینه افزایش رشد یا رشد مجدد بیماری زمینه‌ای.
در مقایسه شیمی‌درمانی همراه با رادیاسیون به ناحیه درگیر، در برابر همان شیمی‌درمانی همراه با رادیاسیون گسترده در ناحیه درگیر (مراحل اولیه بیماری)، هیچ تفاوت قابل توجهی در خطر سرطان ثانویه، بقا و بقای بدون بیماری هوچکین وجود نداشت.
در مقایسه شیمی‌درمانی همراه با دوز پائین رادیاسیون در برابر همان شیمی‌درمانی با دوز بالاتر رادیاسیون (مراحل اولیه بیماری)، هیچ تفاوت قابل توجهی در خطر سرطان ثانویه، بقا و بقای بدون بیماری هوچکین وجود نداشت.
در مقایسه دوره‌های کمتر شیمی‌درمانی در برابر دوره‌های بیشتر (مراحل اولیه بیماری)، هیچ تفاوت قابل توجهی در خطر سرطان ثانویه، بقا و بقای بدون بیماری هوچکین وجود نداشت.
در مقایسه شیمی‌درمانی با دوز شدیدتر در برابر شیمی‌درمانی مشابه ABVD (مراحل پیشرفته بیماری)، شیمی‌درمانی با دوز شدیدتر به قیمت افزایش خطر ابتلا به لوکمی ثانویه، توانست میزان بقای بدون هوچکین را بهبود بخشد. شواهد نشان می‌دهد که بهبود بقا با شیمی‌درمانی شدیدتر قطعی نیست، گرچه به نظر می‌رسد دوز افزایش یافته BEACOPP بقای بیشتری به ارمغان می‌آورد.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد مربوط به بقا و بقای بدون هوچکین حداقل متوسط بود، در حالی که کیفیت بخشی از شواهد مربوط به خطر سرطان ثانویه، به علت تعداد کم سرطان‌های ثانویه مشاهده شده در کارآزمایی‌ها و مدت پیگیری‌های بسیار کوتاه، پائین بود. بنابراین، نتیجه‌گیری در مورد خطر سرطان ثانویه تا زمانی که داده‌های طولانی-مدت در دسترس قرار گیرد، غیر-قطعی خواهد بود. از آنجایی که بسیاری از مطالعات وارد شده قدیمی هستند، به هنگام تفسیر این نتایج، بهبود تکنیک‌های پرتودرمانی باید امکان‌پذیر باشد.
خطر ابتلا به لوکمی ثانویه میان بیمارانی که تحت درمان با پروتکل‌های شیمی‌درمانی تشدید شده قرار گرفته بودند افزایش می‌یابد، ازسوی دیگر این رژیم‌ها بقای بدون هوچکین را بهبود می‌بخشند. تصمیمات درمانی باید متناسب با هر بیمار گرفته شود. پرتودرمانی تجمعی با افزایش میزان بدخیمی‌های ثانویه همراه است؛ بنابراین به نظر می‌رسد تعریف جمعیت بیمارانی که می‌توانند به صورت ایمن بدون پرتودرمانی پس از شیمی‌درمانی درمان شوند، هم برای مراحل اولیه و هم مراحل پیشرفته بیماری، بسیار مهم است. برای مراحل اولیه، به نظر نمی‌رسد که روش‌های بهینه‌سازی درمان مانند استفاده از دوره‌های کمتر شیمی‌درمانی و کاهش میدان یا کاهش دوز پرتودرمانی بتواند به‌طور قابل توجهی بر میزان بقای بدون هوچکین یا خطر بدخیمی ثانویه تاثیر بگذارد.
خطر ابتلا به لوکمی میلوئید حاد ثانویه و سندرم میلودیسپلاستیک (AML/MDS) میان بیمارانی که با پروتکل‌های شدید شیمی‌درمانی تحت درمان قرار گرفته‌اند افزایش یافته، اما اثربخشی آن بهبود یافته است. تصمیمات درمانی باید به صورت فردی برای بیماران طراحی شود. پرتودرمانی تجمعی با افزایش نرخ بدخیمی‌های ثانویه همراه است؛ بنابراین به‌نظر می‌رسد تعیین اینکه برای کدام بیماران می‌توان به طور ایمن پرتودرمانی پس از شیمی‌درمانی را حذف کرد، هم برای مراحل اولیه و هم پیشرفته، مهم است. برای مراحل اولیه، به نظر نمی‌رسد روش‌های بهینه‌سازی درمان مثل استفاده از دوره‌های کمتر شیمی‌درمانی و کاهش فیلد یا کاهش دوز پرتودرمانی، به طور قابل توجهی بر اثربخشی یا خطر ابتلا به بدخیمی ثانویه تاثیر بگذارد. به دلیل محدودیت در میزان پیگیری طولانی‌مدت در این متاآنالیز، انجام تحقیقات طولانی‌مدت در مورد وقایع دیرهنگام، به خصوص در مورد تومورهای توپر ثانویه، ضروری است. از آنجایی که بسیاری از مطالعات وارد شده قدیمی هستند، به هنگام تفسیر این نتایج، بهبود تکنیک‌های پرتودرمانی باید امکان‌پذیر باشد.
در درمان لنفوم هوچکین (Hodgkin lymphoma; HL) باید میزان اثربخشی و خطر تاثیرات شدید دیرهنگام به خوبی تعادل داشته باشد. عوارض جانبی دیرهنگام شامل بدخیمی‌های ثانویه است که اغلب پیش‌آگهی ضعیفی دارند. برای تهیه شواهد در مورد خطر ابتلا به بدخیمی‌های ثانویه پس از رویکردهای درمانی فعلی، که شامل شیمی‌درمانی و/یا پرتودرمانی هستند، یک متاآنالیز بر اساس داده‌های هر بیمار (individual patient data; IPD) از بیمارانی که به دلیل HL تازه تشخیص داده شده، تحت درمان قرار گرفته بودند، انجام دادیم.
ما چندین مساله را پیرامون تغییرات احتمالی در خطر ابتلا به بدخیمی‌های ثانویه هنگام تعدیل شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی (حذف پرتودرمانی، کاهش میدان رادیاسیون، کاهش دوز رادیاسیون، استفاده از سیکل‌های شیمی‌درمانی کمتر، قوی‌تر کردن شیمی‌درمانی) مورد بررسی قرار دادیم. هم‌چنین تاثیر این تعدیل‌ها را بر بقای بدون پیشرفت (progression-free survival; PFS) و بقای کلی (overall survival; OS) مورد تجزیهوتحلیل قرار دادیم.
به منظور دستیابی به همه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده مربوط به HL، در بانک‌های اطلاعاتی MEDLINE و کارآزمایی‌های CENTRAL کاکرین از سال 1984 تا جون 2010 جست‌وجوی جامعی را انجام دادیم. هم‌چنین پایگاه‌های کلیدی ثبت کارآزمایی‌های بین‌المللی را جست‌وجو کردیم. این جست‌وجو در مارچ 2015 بدون به دست آوردن IPD بیشتر به‌روز شد (یک مطالعه واجد شرایط دیگر یافت شد) و مجددا در جولای 2017 (بدون اضافه شدن مطالعه واجد شرایط دیگر) به‌روز شد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را در مورد مبتلایان به HL درمان نشده با حداقل 50 بیمار در هر گروه درمانی وارد کردیم که جمع‌آوری بیماران را تا سال 2007 به پایان رسانده و مقایسه‌های درمانی مرتبط با اهداف ما را انجام داده‌اند.
گروه‌های مطالعه بر اساس IPD تفکیک شدند، که شامل سن، جنس، مرحله (stage) و پیامدهای نئوپلاسم ثانویه بدخیم (secondary malignant neoplasm; SMN)؛ OS و PFS به صورت زمان تا رویداد (time-to-event)، بودند. با استفاده از روش پتوس (Petos) این داده‌ها (SMN) را متاآنالیز کرده و برای هر پنچ سوال مطالعه رگرسیون کاکس (Cox) با توزیع معکوس واریانس (OS؛ PFS) انجام دادیم و به منظور بررسی قابلیت کاربرد و استحکام نتایج تجزیه‌و‌تحلیل‌های زیر-گروه و حساسیت را انجام دادیم.
ما 21 کارآزمایی واجد شرایط را شناسایی و برای 16 مورد IPD به دست آوردیم. علیرغم چند بار تلاش، برای چهار مطالعه هیچ داده‌ای به دست نیامده بود، در حالی که فقط یک مطالعه در سال 2015 شناسایی شد و IPD در آن مورد بررسی قرار نگرفته بود. برای هر سوال مطالعه، بین سه تا شش کارآزمایی با مجموع 1101 تا 2996 شرکت‌کننده و میانه زمان پیگیری از 6.7 تا 10.8 سال مورد تجزیهوتحلیل قرار گرفت. همه شرکت‌کنندگان بزرگسال و عمدتا زیر 60 سال بودند. خطر سوگیری (bias) برای اکثریت مطالعات و پیامدها پائین برآورد شد.
شیمی‌درمانی به تنهایی در برابر همان شیمی‌درمانی همراه با پرتودرمانی. حذف پرتودرمانی اضافی احتمالا بروز بدخیمی ثانویه را کاهش می‌دهد (نسبت شانس (OR) Peto؛ 0.43؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.23 تا 0.82؛ شواهد با کیفیت پائین)، که مربوط به کاهش خطر تخمین زده شده هشت ساله SMN از 8% به 4% است. این کاهش به ویژه در مورد لوکمی‌های حاد ثانویه صدق می‌کرد. با این وجود، شواهد کافی برای تعیین اینکه تفاوتی در نرخ OS بین بیماران تحت درمان با شیمی‌درمانی به تنهایی در برابر روش ترکیبی وجود دارد یا خیر، نیافتیم (نسبت خطر (HR): 0.71؛ 95% CI؛ 0.46 تا 1.11؛ شواهد با کیفیت متوسط). نرخ PFS با روش ترکیبی اندکی بالاتر بود اما به دلیل ناهمگونی آماری بسیار زیادی که بین مطالعات وجود داشت، مانع از آن شد که بتوانیم به این نتایج اعتماد کنیم (HR: 1.31؛ 95% CI؛ 0.99 تا 1.73؛ شواهد با کیفیت متوسط).
شیمی‌درمانی همراه با رادیاسیون ناحیه درگیر در برابر همان شیمی‌درمانی همراه با رادیاسیون گسترده (مراحل اولیه) . شواهد کافی برای تعیین اینکه محل رادیاسیون کوچک‌تر منجر به کاهش خطر ابتلا به SMN؛ (Peto OR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.64 تا 1.16؛ شواهد با کیفیت پائین)، OS؛ (HR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.70 تا 1.12؛ شواهد با کیفیت بالا) یا PFS؛ (HR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.81 تا 1.21؛ شواهد با کیفیت بالا) می‌شود، وجود ندارد.
شیمی‌درمانی همراه با رادیاسیون با دوز پائین‌تر در برابر همان شیمی‌درمانی به همراه رادیاسیون با دوز بالاتر (مراحل اولیه). شواهد کافی برای تعیین اثربخشی دوز پائین‌تر رادیاسیون بر میزان خطر SMN؛ (Peto OR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.71 تا 1.50؛ شواهد با کیفیت پائین)، OS؛ (HR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.65 تا 1.28؛ شواهد با کیفیت بالا) یا PFS؛ (HR: 1.20؛ 95% CI؛ 0.97 تا 1.48؛ شواهد با کیفیت بالا) وجود ندارد.
مقایسه دوره‌های کمتر شیمی‌درمانی در برابر دوره‌های بیشتر (هر کدام با یا بدون پرتودرمانی؛ مراحل اولیه). کمتر کردن دوره‌های شیمی‌درمانی احتمالا تاثیری اندک یا عدم تاثیر روی خطر SMN؛ (Peto OR: 1.10؛ 95% CI؛ 0.74 تا 1.62)، OS؛ (HR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.73 تا 1.34) یا PFS؛ (HR: 1.15؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.45) دارد. کیفیت شواهد مربوط به پیامدها، متوسط (SMN) یا بالا (OS، PFS) بود.
مقایسه شیمی‌درمانی با دوز تشدید یافته در برابر شیمی‌درمانی شبه-ABVD (در هر مورد با یا بدون پرتودرمانی). در بیماران با بیماری شدیدا پیشرفته که با شیمی‌درمانی شدید درمان می‌شده‌اند، نرخ بدخیمی‌های ثانویه پائین بود. شواهد کافی برای تعیین تاثیر تشدید شیمی‌درمانی وجود نداشت (Peto OR: 1.37؛ CI؛ 0.89 تا 2.10؛ شواهد با کیفیت پائین). نرخ لوکمی‌های حاد ثانویه (و برای بیماران جوان‌تر، تمام بدخیمی‌های ثانویه) احتمالا بیشتر از کسانی بود که طبق پروتکل‌های دوز استاندارد مشابه با ABVD درمان شده بودند. در مقابل، پروتکل‌های شیمی‌درمانی تشدید شده احتمالا منجر به بهبود PFS شود (PFS هشت ساله 75% در برابر 69% برای درمان شبه ABVD؛ HR: 0.82؛ 95% CI؛ 0.7 تا 0.95؛ شواهد با کیفیت متوسط). شواهد حاکی از بهبود میزان بقا با شیمی‌درمانی قوی‌تر قطعی نبودند (HR: 0.85؛ CI؛ 0.70 تا 1.04)، اگر چه به‌نظر می‌رسد دوز افزایش یافته BEACOPP، در مقایسه با شیمی‌درمانی شبه-ABVD، بتواند بقای فرد را طولانی‌تر کند (HR: 0.58؛ 95% CI؛ 0.43 تا 0.79؛ شواهد با کیفیت متوسط).
به‌طور کلی، ما فقط می‌توانیم در رابطه با بدخیمی‌های خونی ثانویه، که معمولا کمتر از 10 سال پس از شروع درمان رخ می‌دهند، نتایج معتبری را ارائه کنیم، با این حال مدت زمان پیگیری درون تجزیهوتحلیل فعلی بسیار کوتاه‌تر از آن بود که بتواند رکورد همه تومورهای توپر را ثبت کند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.