系统综述问题
我们的目的是比较新近诊断的霍奇金淋巴瘤的各种治疗方式，包括加或不加额外放疗的化疗。我们特别关注了这些治疗方法引起第二次癌症的风险，也研究了霍奇金淋巴瘤的存活和消除。
研究背景
由于霍奇金淋巴瘤经常困扰年轻人，而高效的治疗方法可以让大多数患者在确诊后存活很长时间，因此治疗该疾病需要聚焦于引起长期不良反应的风险上。第二次癌症是化疗和放疗后极为严重的晚期毒副作用。我们基于新近诊断的霍奇金淋巴瘤患者的个体资料进行了meta分析，用以比较各种治疗方案的第二次癌症风险、生存率和无霍奇金生存率。这些方案包括：（1）联合或不联合放疗的化疗；（2）更广泛或更局限的辐射野；（3）较高或较低的辐射剂量；（4）更多或更少的化疗疗程；（5）标准剂量或剂量强化型的化疗。
研究特点
这些证据截至2017年7月，基于1984年至2007年间对患者进行的共16项临床试验。由于未能获得个体患者资料，四项合格的试验被排除；而另一项符合条件的试验直到2015年才被确定，并且没有寻求到资料。对于上述五个研究问题中的每一个问题，我们都分析了1101至2996名受试者的三至六项试验的资料。每一项试验的资料都涵盖了6至11年的随访期。所有被纳入的试验均采用现代、被广泛接受的化疗和放疗形式。依据研究问题，患者均为患有早期或进展期疾病的非老年人（不分性别）。所有试验均由公共机构或慈善机构资助，没有任何直接的行业资助。
主要研究成果
在单独化疗和同一化疗+放疗（所有阶段）的比较中，无额外放疗的化疗与较低的第二次癌症风险相关，但是可能以疾病的更多生长或再生长为代价。
在化疗+受累野放疗与同一化疗+扩大野放疗（早期）的比较中，第二次癌症风险、生存率或无霍奇金生存率均无显著差异。
在化疗+低剂量放疗与同一化疗+高剂量放疗（早期）的比较中，第二次癌症风险、生存率或无霍奇金生存率均无显著差异。
在较少和较多疗程的化疗（早期）的比较中，第二次癌症风险、生存率或无霍奇金生存率均无显著差异。
在剂量强化化疗与ABVD类化疗（晚期阶段）的比较中，与ABVD类方案相比，剂量强化化疗提高了无霍奇金生存率，但其代价是更大的继发性白血病的风险。尽管剂量升级的BEACOPP似乎可以延长生存期，但证据尚未明确表明强化化疗可提高生存率。
证据质量
关于生存期和无霍奇金生存率的证据至少呈中等质量。但是由于试验中观察到的第二次癌症数量少且随访时间太短，所以关于第二次癌症风险的部分证据质量低。因此，在获得更多长期资料之前，关于第二次癌症风险的结论仍然是不确定的。由于纳入了许多较早的研究，因此在阐释这些结果时必须考虑到放射治疗技术可能存在的改进。
一方面，接受强化化疗方案治疗的患者罹患继发性白血病的风险增加；另一方面，这些治疗方案也提高了无霍奇金生存率。治疗决策必须依据个体患者来制定。放射治疗的巩固与继发性恶性肿瘤发病率的增加有关；因此，明确哪些患者可以在化疗后安全地接受无放疗的治疗方案（无论是早期还是晚期），这一问题似乎很重要。在早期阶段，更为优化的治疗方案（例如更少的化疗周期和放射野的缩小或放疗剂量的减少）似乎并未显著影响无霍奇金生存率或继发性恶性肿瘤风险。
接受强化化疗方案治疗的患者罹患继发性急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征（acute myeloid leukaemia and myelodysplastic syndrome, AML/MDS）的风险增加，但疗效提高。治疗决策必须为个体患者量身定制。放射治疗的巩固与继发性恶性肿瘤发病率增加有关；因此，明确哪些患者可以在化疗后无需放疗而安全地接受治疗（无论是早期还是晚期），这一问题似乎很重要。在早期阶段，治疗优化方法（例如更少的化疗周期和缩小放射野或减少放疗剂量）似乎并未显著影响疗效或继发性恶性肿瘤风险。由于该meta分析中的长期随访数量有限，因此需要对晚期事件进行进一步的长期研究，特别是继发性实体瘤。由于纳入了许多较早的研究，因此在阐释这些结果时必须考虑到放射治疗技术可能存在的改进。
在霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL）的治疗中，必须平衡好疗效和严重后遗症的风险。晚期不良反应包括继发性恶性肿瘤，其通常预后差。为了综合证明进行当前治疗方法（包括化疗和/或放疗）后继发性恶性肿瘤的风险，我们根据初诊HL治疗患者的个体病例资料（individual patient data, IPD）进行了meta分析。
我们研究了在调整化疗或放疗（省略放疗、缩小放射野、减少放射剂量、减少化疗周期、强化化疗）时继发性恶性肿瘤风险可能发生变化的几个问题。我们还分析了上述调整对无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）是否产生影响的问题。
我们于2010年6月全面检索MEDLINE和Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL），查找了1984年以来所有的HL随机试验。我们还检索了主要的国际试验注册库。该检索于2015年3月更新，并未收集进一步的IPD（发现了一项进一步的符合条件的研究），并于2017年7月再次更新（没有进一步的符合条件的研究）。
我们纳入了针对未经治疗的HL患者的随机对照试验（randomised controlled trials, RCT），每组至少了招募50名患者，于2007年完成招募，并进行了与我们的课题相关的治疗比较。
研究小组提交了IPD，包括年龄、性别、分期和结果继发性恶性肿瘤（secondary malignant neoplasm, SMN）、OS和PFS作为时间事件资料。我们使用Petos方法（SMN）和Cox回归与倒分差池化（OS、PFS）对五个研究问题中的每一个问题进行了meta分析，并进行亚组及敏感性分析以评估结果的适用性和稳健性。
我们找到了21项合格的试验，并从16项试验获得了IPD。经过多次努力，有四项实验仍未提供资料；而另一项实验直到2015年才被找到，并且未寻求到IPD。对于每个研究问题，我们分析了3至6项试验，总计1101至2996名受试者，中位随访时间为6.7至10.8年。所有受试者均为成年人，且年龄主要在60岁以下。大多数研究和结局的偏倚风险被评估为低。
单独化疗与相同化疗+放疗的比较。 省略额外的放射治疗可能会降低继发性恶性肿瘤的发生率（Peto比值比（odds ratio, OR）=0.43，95% 置信区间（置信区间） 0.23至0.82，证据质量低），相当于将8年SMN风险估计从8%降低至4%。这种下降在继发性急性白血病中更是如此。然而，我们没有足够的证据来说明单独化疗与联合治疗患者之间的OS率是否存在差异（风险比（hazard ratio, HR）=0.71，95% 置信区间 0.46至1.11，证据质量中等）。联合治疗的PFS率略高，但我们对结果的信心受到研究之间高水平统计异质性的限制（HR=1.31，95% 置信区间 0.99至1.73，证据质量中等）。
化疗+受累野放疗与相同化疗+扩展野放疗（早期）的比较 。 没有足够的证据说明较小的辐射野是否会降低SMN风险（Peto OR=0.86，95% 置信区间 0.64至1.16，证据质量低）、OS（HR=0.89，95% CI：0.70至1.12，证据质量高）或PFS（HR=0.99，95% 置信区间 0.81至1.21，证据质量高）。
化疗+低剂量放疗与相同化疗+高剂量放疗（早期）的比较。 没有足够的证据说明低辐射剂量对SMN风险（Peto OR=1.03，95% 置信区间 0.71至1.50，证据质量低）、OS（HR=0.91，95% 置信区间 0.65至1.28，证据质量高）或PFS（HR=1.20，95% 置信区间 0.97至1.48，证据质量高）的影响。
少与多疗程的化疗（每次是否放疗；早期）的比较。 较少的化疗疗程可能对SMN风险（Peto OR=1.10，95% 置信区间 0.74至1.62）、OS（HR=0.99，95% 置信区间 0.73至1.34）或PFS（HR=1.15，95% 置信区间 0.91至1.45）的影响很小或没有影响），结局具有中等（SMN）或高（OS、PFS）证据质量。
剂量强化化疗与ABVD类化疗的比较 （每次是否进行放射治疗）。在主要接受强化化疗的晚期患者中，继发性恶性肿瘤的发生率低。没有足够的证据来确定强化化疗的效果（Peto OR=1.37，置信区间 0.89至2.10，证据质量低）。继发性急性白血病（对于年轻患者，即为所有继发性恶性肿瘤）的发生率可能高于接受标准剂量ABVD类方案治疗的患者。相比之下，强化化疗方案可能改善PFS（八年的PFS为75%，ABVD类治疗为69%，HR=0.82，95% 置信区间 0.7至0.95，证据质量中等）。证据无法结论性表明强化化疗可提高生存率（HR：0.85，置信区间 0.70至1.04），与ABVD类化疗相比，增加剂量的BEACOPP似乎可以延长生存期（HR=0.58，95% 置信区间 0.43至0.79，证据质量中等）。
一般来说，我们只能就继发性 血液系统 恶性肿瘤得出有效结论，而这些情况通常发生在初次治疗后的十年内。由于本分析中的随访时间太短，无法记录所有实体瘤。
译者：邓博珊（北京中医药大学英语22级（国际传播）专业），2023年12月10日。审校：尹珩（北京中医药大学20级英语（医学）），2024年1月3日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com