پیام‌های کلیدی
- شواهد کافی را برای نشان دادن اینکه افراد مبتلا به افتالموپاتی مرتبط با تیروئید (thyroid-associated ophthalmopathy) متوسط تا شدید که تحت درمان با ریتوکسیماب (rituximab) هستند، در مقایسه با افرادی که با استروئید یا دارونما (placebo) (درمان ساختگی) درمان شدند، از نظر علائم و نشانه‌های بیماری، پیامد متفاوتی دارند یا خیر، پیدا نکردیم.
- ریتوکسیماب ممکن است در مقایسه با استروئیدها یا دارونما تاثیرات نامطلوب (ناخواسته) بیشتری ایجاد کند، اما در این مورد مطمئن نیستیم.
- برای تقویت مجموعه شواهد و بررسی اینکه ریتوکسیماب باید برای درمان افتالموپاتی مرتبط با تیروئید استفاده شود یا خیر، به انجام مطالعات بیشتری نیاز است.
افتالموپاتی مرتبط با تیروئید چیست؟
افتالموپاتی مرتبط با تیروئید یک بیماری چشمی است که نیمی از افراد مبتلا به بیماری گریوز (Graves' disease) را تحت تاثیر قرار می‌دهد، وضعیتی که در آن سیستم ایمنی بدن به غده تیروئید حمله کرده و آن را بیش از حد فعال می‌کند. در این شرایط، سیستم ایمنی بدن به بافت‌های اطراف چشم نیز حمله می‌کند. نشانه‌های آن شامل درد چشم، قرمزی، تورم، بیرون‌زدگی چشم (پروپتوز (proptosis))، دو-بینی و در موارد شدید کاهش دید است.
افتالموپاتی مرتبط با تیروئید چگونه درمان می‌شود؟
گزینه‌های درمانی برای افتالموپاتی شدید مرتبط با تیروئید شامل داروهای ضد-التهابی به نام استروئیدها و پرتودرمانی است. با این حال، عود بیماری شایع هستند. جراحی برای کاهش فشاری که در پشت چشم ایجاد می‌شود (کاهش فشار چشم) معمولا برای موارد تهدیدکننده بینایی در نظر گرفته می‌شود.
درمان جایگزین احتمالی، دارویی به نام ریتوکسیماب است، که به صورت اینفیوژن داخل-وریدی (تزریق به داخل ورید) تجویز می‌شود، و هدف آن متوقف کردن سیستم دفاعی بدن (سیستم ایمنی) از حمله اشتباهی به بافت‌های سالم و ایجاد التهاب است.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
می‌خواستیم مزایا و خطرات ریتوکسیماب را در مقابل درمان‌های دیگر برای افتالموپاتی مرتبط با تیروئید مقایسه کنیم.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
برای یافتن مطالعاتی به جست‌وجو پرداختیم که ریتوکسیماب را با درمان دارونما (ساختگی) یا درمان استروئیدی برای افتالموپاتی مرتبط با تیروئید مقایسه کردند. نتایج این مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اطمینان خود را به این شواهد بر اساس عواملی مانند روش‌های انجام مطالعه و حجم نمونه گروه‌های شرکت‌کننده رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
دو مطالعه را یافتیم که در ایتالیا و ایالات متحده آمریکا انجام شده و در مجموع شامل 56 فرد مبتلا به افتالموپاتی مرتبط با تیروئید بودند. هر فرد حاضر در این مطالعه 18 تا 80 ساله بود (میانگین سنی 55 سال)، 77% این افراد زن بودند. یک مطالعه (31 نفر) ریتوکسیماب داخل-وریدی (اینفیوژن 2 × 1000 میلی‌گرم با فاصله 2 هفته یا یک اینفیوژن واحد 500 میلی‌گرمی) را با متیل‌پردنیزولون (methylprednisolone) داخل-وریدی (استروئید) مقایسه کرد. مطالعه دیگر (25 نفر) ریتوکسیماب داخل-وریدی (اینفیوژن 2 × 1000 میلی‌گرم با فاصله 2 هفته) را با اینفیوژن دارونمای (ماده ساختگی) داخل-وریدی مقایسه کرد. از آنجایی که این مطالعات ریتوکسیماب را با درمان‌های جایگزین مختلف مقایسه کردند، ترکیب نتایج مطالعات برای آنالیز آنها با هم امکان‌پذیر نبود.
نتایج اصلی این مرور چه هستند؟
شواهد نشان می‌دهد که ریتوکسیماب، در مقایسه با متیل‌پردنیزولون داخل-وریدی، ممکن است منجر به بهبودی در نحوه «فعال شدن» افتالموپاتی مرتبط با تیروئید در 24 هفته پس از درمان شود که با استفاده از یک مقیاس خاص اندازه‌گیری شد، اما شواهد مبنی بر وجود یا عدم وجود تفاوت واقعی نامطمئن بود. علاوه بر این، زمانی که فعالیت افتالموپاتی مرتبط با تیروئید با استفاده از یک مقیاس متفاوت اندازه‌گیری شد، تفاوتی اندک تا عدم تفاوت وجود داشت. شواهدی مبنی بر تفاوت در پیامدهای زیر که طی 24 هفته پس از درمان اندازه‌گیری شد، وجود نداشت:
- کاهش بیرون‌زدگی چشم
- کاهش باز بودن پلک‌ها
- بهبود حرکت چشم و دو-بینی
- بهبود کیفیت زندگی
شواهد نشان می‌دهد که ریتوکسیماب، در مقایسه با دارونما، در هیچ یک از پیامدهای ذکر شده در بالا، که در 24 هفته پس از درمان اندازه‌گیری شد، منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت نمی‌شود.
تعداد عوارض جانبی برای ریتوکسیماب در مقایسه با متیل‌پردنیزولون داخل-وریدی و دارونما بیشتر بود، اما شواهد مبنی بر وجود یا عدم وجود تفاوت واقعی نامطمئن بود.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
شواهد فقط بر اساس دو مطالعه با شرکت‌کنندگان اندک است، و هر دوی این مطالعات زودتر از زمان برنامه‌ریزی شده اولیه متوقف شدند، و این امر اعتماد ما را به یافته‌ها محدود می‌کند.
شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا فوریه 2022 به‌روز است.
در حال حاضر شواهد کافی برای حمایت از استفاده از RTX در افراد مبتلا به TAO وجود ندارد. مطالعات آتی که RTX را در افراد مبتلا به TAO فعال بررسی می‌کنند، شاید باید چند-مرکزی باشند تا بتوانند شرکت‌کنندگان کافی را برای قضاوت کافی در مورد اثربخشی و بی‌خطری این درمان جدید به کار گیرند.
افتالموپاتی مرتبط با تیروئید (thyroid-associated ophthalmopathy; TAO) شایع‌ترین تظاهر خارج تیروئیدی بیماری گریوز (Graves' disease) است، که تا 50% از بیماران را تحت تاثیر قرار می‌دهد. این وضعیت تاثیر زیادی را بر کیفیت زندگی بیمار بر جای می‌گذارد. ریتوکسیماب (rituximab; RTX) یک آنتی‌بادی مونوکلونال کایمریک (chimeric monoclonal antibody) انسانی/موشی است که گیرنده CD20 را روی لنفوسیت‌های-B هدف قرار می‌دهد. مطالعات اولیه نشان داده که مسدود کردن این گیرنده CD20 با RTX ممکن است با کاهش التهاب و درجه پروپتوز (proptosis) بر سیر بالینی TAO تاثیر بگذارد.
این نسخه به‌روز شده مرور که در ابتدا در سال 2013 منتشر شد، اثربخشی و بی‌خطری (safety) استفاده از RTX را در درمان TAO ارزیابی می‌کند.
پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ 2022، شماره 2)، که شامل پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه چشم و بینایی در کاکرین است؛ Ovid MEDLINE؛ Ovid Embase؛ بانک اطلاعاتی علمی سلامت آمریکای لاتین و کارائیب (LILACS)؛ ISRCTN registry؛ clinicaltrials.gov و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO ICTRP) را جست‌وجو کردیم. هیچ محدودیت زبانی را در جست‌وجوی الکترونیکی برای یافتن کارآزمایی‌ها اعمال نکردیم. آخرین بار بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی را در 22 فوریه 2022 جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را در مورد RTX وارد کردیم که به وسیله اینفیوژن داخل-وریدی با استفاده از هر دوز در درمان TAO فعال در بزرگسالان، در مقایسه با درمان با دارونما (placebo) یا گلوکوکورتیکوئیدها (glucocorticoids) تجویز شد.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد نظر کاکرین استفاده کردیم. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم عناوین و چکیده‌های مقالات را از نظر گذراندند، و گزارش‌های متن کامل مطالعات بالقوه مرتبط را غربالگری کردند. پیامدهای مورد نظر در این مرور عبارت بودند از: نمره فعالیت بالینی (clinical activity score; CAS)، مقیاس شدت NOSPECS، پروپتوز (میلی‌متر)، سوراخ پالپبرال (palpebral aperture) (میلی‌متر)، حرکت خارج-چشمی (extraocular motility) (درجات یا مقیاس رتبه‌بندی دو-بینی)، کیفیت زندگی و عوارض جانبی.
دو مطالعه را شناسایی کردیم که معیارهای ورود را در این مرور به‌روز شده داشتند. در هر دو مطالعه، میانگین سنی شرکت‌کنندگان 55 سال بود، 77% از شرکت‌کنندگان زن بودند.
RTX در مقایسه با متیل‌پردنیزولون داخل-وریدی (intravenous methylprednisolone; IVMP)
یک مطالعه، که در ایتالیا انجام شد، RTX (n = 15 پس از انصراف یک شرکت‌کننده از ادامه درمان) را با IVMP برای درمان TAO فعال (n = 16) (CAS ≥ 3 از 7 یا 4 از 10) مقایسه کرد. این مطالعه را در معرض خطر پائین سوگیری (bias) در بیشتر حوزه‌ها ارزیابی کردیم، اما به دلیل فعال شدن مجدد بیماری در گروه مقایسه‌کننده (5/16 شرکت‌کننده) زود متوقف شد. این مطالعه شواهدی را با قطعیت پائین ارائه کرد مبنی بر اینکه RTX ممکن است منجر به بهبود CAS در 24 هفته در مقایسه با IVMP شود (15/15 در برابر 12/16 مورد بهبود یافتند با ≥ 2 امتیاز؛ خطر نسبی (RR): 1.32؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.98 تا 1.78). برای پیامدهای دیگر فقط شواهدی با قطعیت بسیار پائین در دسترس بود: بهبود NOSPECS تا 2 کلاس یا بیشتر (3/15 در برابر 3/16؛ RR: 1.07؛ 95% CI؛ 0.25 تا 4.49)؛ بهبود پروپتوز تا 2 میلی‌متر یا بیشتر (0/15 در برابر 1/16؛ RR: 0.35؛ 95% CI؛ 0.02 تا 8.08)؛ بهبود سوراخ پالپبرال تا 3 میلی‌متر یا بیشتر (2/15 در برابر 0/16؛ RR: 5.31؛ 95% CI؛ 0.28 تا 102.38)؛ بهبود حرکت تا 1 کلاس یا بیشتر (3/15 در برابر 3/16؛ RR: 1.07؛ 95% CI؛ 0.25 تا 4.49)؛ و بهبود در مقیاس QoL افتالموپاتی گریوز تا حداقل 6 امتیاز برای «عملکرد» (5/14 در برابر 8/13؛ RR: 0.58؛ 95% CI؛ 0.25 تا 1.32) و «ظاهر» (9/14 در برابر 6/13؛ RR: 1.39؛ 95% CI؛ 0.69 تا 2.82). وقوع عوارض جانبی در گروه RTX شایع‌تر بود (RR: 1.39؛ 95% CI؛ 0.90 تا 2.13؛ شواهد با قطعیت پائین). عوارض جانبی جزئی (واکنش‌های خفیف اینفیوژن) در اکثر افرادی که RTX را در اولین اینفیوژن دریافت کردند، مشاهده شد. دو شرکت‌کننده دچار یک واکنش اینفیوژن عمده، احتمالا سندرم آزادسازی سیتوکین (cytokine release syndrome) شدند.
RTX در مقایسه با دارونما
یک مطالعه، که در ایالات متحده آمریکا انجام شد، 25 شرکت‌کننده مبتلا به TAO فعال (CAS ≥ 4 از 7) را ثبت‌نام کرده و RTX (13 شرکت‌کننده) را با دارونما مقایسه کرد. این مطالعه در بیشتر حوزه‌ها در معرض خطر پائین سوگیری بود، اما به دلیل مسائل مربوط به ورود افراد، زود متوقف شد. این مطالعه، شواهدی را با قطعیت بسیار پائین در مورد پیامدهای زیر در 24 هفته ارائه کرد: بهبود CAS تا 2 امتیاز یا بیشتر (4/13 با RTX در برابر 3/12 با دارونما؛ RR: 1.23؛ 95% CI؛ 0.34 تا 4.40)؛ بهبود NOSPECS تا 2 کلاس یا بیشتر (2/13 در برابر 2/12؛ RR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.15 تا 5.56)؛ بهبود پروپتوز تا 2 میلی‌متر یا بیشتر (2/13 در برابر 4/12؛ RR: 0.46؛ 95% CI؛ 0.10 تا 2.08)؛ تغییر میانه (median) سوراخ پالپبرال (0 میلی‌متر در گروه RTX، در هر دو چشم به طور جداگانه، در برابر 0.5- میلی‌متر و 0.5 میلی‌متر در گروه دارونما به ترتیب در چشم راست و چپ)؛ نمره میانه حرکت در دو-بینی (3 در برابر 2.5)؛ نمره میانه مولفه فیزیکی SF-12 (45.9 در برابر 40.3) و نمره میانه مولفه ذهنی (52.8 در برابر 46.1). شرکت‌کنندگان بیشتری در گروه RTX دچار عوارض جانبی شدند (8/13 در برابر 3/12؛ RR: 2.46؛ 95% CI؛ 0.84 تا 7.18).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.