پیشینه
یکی از شایع‌ترین انواع سرطان تشخیص داده شده، سرطان روده بزرگ یا کولورکتال (colorectal cancer; CRC) است. تشخیص زودهنگام، پیش از ظاهر شدن نشانه‌ها، درمان سرطان روده را آسان‌تر کرده و شانس بقا را افزایش می‌دهد. مشارکت در یک برنامه غربالگری سرطان روده می‌تواند منجر به تشخیص زودهنگام و حذف پولیپ‌های بزرگ یا پیشرفته (آدنوم‌های پیشرفته (advanced adenomas)) شود که به عنوان پیش‌ساز سرطان روده در نظر گرفته می‌شوند. برای تشخیص وجود خون در مدفوع از تست‌های ساده مدفوع استفاده می‌شود که می‌تواند علامت اولیه سرطان یا پولیپ‌های روده باشد. دو نوع تست خون مدفوع مورد استفاده در غربالگری جمعیت عبارتند از: تست‌های خون مخفی مدفوع مبتنی بر گایاک (guaiac-based faecal occult blood tests; gFOBTs) و تست‌های ایمونوشیمیایی مدفوع (faecal immunochemical tests; FITs). مطالعات بزرگ‌تر و قدیمی نشان داده‌اند که غربالگری با gFOBTها می‌تواند مورتالیتی را کاهش دهد. در یک مرور سیستماتیک از منابع علمی، دقت این دو تست را با هم مقایسه کردیم تا ارزیابی کنیم که کدام تست بهترین نتایج را در غربالگری جمعیت برای سرطان روده، و در مرحله دوم، برای نئوپلازی پیشرفته (که شامل سرطان و پولیپ‌های پیشرفته روده با هم است) فراهم می‌کند.
ویژگی‌های مطالعه
جست‌وجوی دقیقی را در بانک‌های اطلاعاتی آنلاین برای یافتن مطالعاتی انجام دادیم که (یکی از) این دو تست را در غربالگری CRC ارزیابی یا مقایسه کردند. این مرور فقط شامل مطالعات انجام‌شده روی افراد بالای 40 سال و با خطر متوسط و بدون نشانه بود. استاندارد مرجع برای مقایسه نتایج تست با آن، معاینه کامل آندوسکوپی روده بزرگ با دوربین روی لوله قابل انعطافی بود که از مقعد عبور داده می‌شد (کولونوسکوپی (colonoscopy)). دو نوع مطالعه را بررسی کردیم: مطالعاتی که در آن همه شرکت‌کنندگان هم تست مدفوع و هم کولونوسکوپی را انجام دادند؛ و مطالعاتی که در آنها فقط شرکت‌کنندگانی که نتایج نامطلوبی در تست مدفوع داشتند، تحت کولونوسکوپی قرار گرفتند (در این مطالعات، شرکت‌کنندگانی که پس از تست مدفوع کولونوسکوپی انجام ندادند حداقل به مدت یک سال پیگیری شدند تا ببینند سرطان کولورکتال در آنها تشخیص داده می‌شود یا خیر). شواهد تا 25 جون 2019 به‌روز است. در 14 سپتامبر 2021 جست‌وجوی تکمیلی را انجام دادیم که یک مطالعه بالقوه واجد شرایط را به دست آورد که در حال حاضر در انتظار طبقه‌بندی است.
ویژگی‌های تست
به «غربال‌شوندگان» - یعنی کسانی که در غربالگری مشارکت می‌کنند - با روش gFOBT گفته می‌شود که دو نمونه مدفوع از سه حرکت متوالی روده جمع‌آوری کنند و آن را روی شش صفحه مدفوع بمالند. اگر خون در مدفوع باشد، رنگ پانل تغییر می‌کند. تعداد پانل‌های رنگی برای ارجاع به کولونوسکوپی بین برنامه‌های غربالگری متفاوت است. در اکثر برنامه‌ها، یک پانل تک‌رنگ برای ارجاع کافی است؛ با این حال، در برخی دیگر، تعداد پانل‌ها پنج مورد از شش تعیین شده است.
به غربال‌شوندگان با روش FIT گفته می‌شود که یک نمونه مدفوع را از یک حرکت روده جمع‌آوری کنند و آن را با یک برس یا کاردک در لوله جمع‌آوری قرار دهند. سپس این لوله به آزمایشگاه فرستاده می‌شود تا غلظت خون در مدفوع اندازه‌گیری شود. بسته به ارتفاع این غلظت، بالاتر یا پائین‌تر از به اصطلاح نقطه برش (cut-off) یا حد آستانه، غربال‌شونده برای کولونوسکوپی ارجاع داده می‌شود. مقدار این نقطه برش در هر برنامه غربالگری متفاوت است.
نتایج کلیدی
تعداد 63 مطالعه را شامل تقریبا 4 میلیون نفر آنالیز کردیم. نتایج این مرور نشان می‌دهند که اگر به صورت یک فرضیه، 10,000 نفر در غربالگری با تست خون مدفوع شرکت کنند و 100 نفر از این گروه مبتلا به CRC باشند:
- از 100 فرد مبتلا به CRC، تعداد 24 نفر در افرادی که با FIT غربالگری می‌شوند، از دست خواهند رفت.
- از 100 فرد مبتلا به CRC، تعداد 61 نفر در افرادی که با gFOBT غربالگری می‌شوند، از دست خواهند رفت.
هم‌چنین به شرکت‌کنندگانی نگاه کردیم که دارای پولیپ‌های بزرگ، CRC، یا هر دو، بودند. اگر به صورت فرضیه، 10,000 نفر در غربالگری با تست خون مدفوع شرکت کنند و 1000 نفر از این گروه دارای پولیپ‌های بزرگ، CRC، یا هر دو، باشند:
- از 1000 فرد مبتلا به پولیپ‌های بزرگ، CRC یا هر دو، 850 نفر از افرادی که با gFOBT غربالگری می‌شوند، از دست خواهند رفت.
- از 1000 فرد مبتلا به پولیپ‌های بزرگ، CRC یا هر دو، 670 نفر از افرادی که با FIT غربالگری می‌شوند، از دست خواهند رفت.
در این گروه فرضی با 10,000 فرد غربالگری شده:
- به 594 فردی که با FIT غربالگری می‌شوند، انجام کولونوسکوپی «غیر-ضروری» پیشنهاد می‌شود – غیر-ضروری به دلیل نداشتن CRC؛ و
- به 594 فردی که با gFOBT غربالگری می‌شوند، انجام کولونوسکوپی «غیر-ضروری» پیشنهاد می‌شود.
از نتایجی که در بالا توضیح داده شد، می‌توانیم ببینیم که FITها نسبت به gFOBTها، CRC کمتری را از دست می‌دهند، در حالی که تعداد مساوی از غربال‌شوندگان از هر نوع تست خون تحت کولونوسکوپی غیر-ضروری قرار می‌گیرند.
نتایج مطالعات این مرور تا چه اندازه قابل اعتماد هستند؟
نتایج مطالعات قابل اعتماد هستند، زیرا مطالعات وارد شده عمدتا معیارهای کیفیتی را که پیش از شروع مرور مشخص کردیم، برآورده می‌کنند.
پژوهش‌های آینده
برای بررسی اینکه در طولانی-مدت غربالگری FIT می‌تواند تعداد موارد سرطان روده و مرگ‌ومیرها را کاهش دهد یا خیر، و هم‌چنین برای مقایسه این یافته‌ها با نتایج غربالگری gFOBT، انجام پژوهش‌های بیشتری مورد نیاز است.
FITها در تشخیص AN و CRC در افراد با خطر متوسط نسبت به gFOBTها برتر هستند. ویژگی هر دو تست در مطالعات «استاندارد مرجع: همه» مشابه بود، در حالی که ویژگی برای gFOBTها نسبت به FIT در مطالعات «استاندارد مرجع: مثبت» به‌طور قابل‌توجهی بالاتر بود. با این حال، در ویژگی‌های از پیش مشخص شده، حساسیت FITها به‌طور قابل‌توجهی بالاتر از gFOBTها بود.
در سرتاسر جهان، بسیاری از کشورها برنامه‌های غربالگری سرطان کولورکتال (colorectal cancer; CRC) را که اغلب بر اساس تست‌های خون مخفی مدفوع (faecal occult blood tests; FOBT) است، اتخاذ کرده‌اند. هدف غربالگری CRC تشخیص نئوپلازی پیشرفته (advanced neoplasia; AN) است، که تحت عنوان CRC یا آدنوم پیشرفته (advanced adenomas) تعریف می‌شود. FOBTها بر اساس تکنیک تشخیص و مولفه خونی شناسایی‌شده به دو دسته طبقه‌بندی می‌شوند: FOBTهای کیفی مبتنی بر گایاک (gFOBTs) و تست‌های ایمونوشیمیایی مدفوع (faecal immunochemical tests; FITs)، که می‌توانند کیفی و کمّی باشند. غربالگری با gFOBTs باعث کاهش مورتالیتی مرتبط با CRC می‌شود.
مقایسه دقت تست تشخیصی غربالگری با gFOBT و FIT در تشخیص نئوپلازی پیشرفته کولورکتال در افراد با خطر متوسط.
CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ BIOSIS Citation Index؛ Science Citation Index Expanded و Google Scholar را جست‌وجو کردیم. برای شناسایی مطالعات بیشتر، فهرست منابع مقالات مرتبط با مطالعات وارد شده را در PubMed جست‌وجو کردیم.
مطالعات آینده‌نگر و گذشته‌نگری را وارد کردیم که تعداد موارد مثبت واقعی، مثبت کاذب، منفی کاذب و منفی واقعی را برای gFOBTها، FITها، یا هر دو، در مقایسه با کولونوسکوپی به عنوان استاندارد مرجع، ارائه کردند. مطالعات مورد-شاهدی را از مرور خارج کردیم. مطالعاتی را وارد کردیم که در آنها همه شرکت‌کنندگان هم تست شاخص و هم استاندارد مرجع («استاندارد مرجع: همه») را انجام داده، و مطالعاتی را که در آنها فقط شرکت‌کنندگان با تست شاخص مثبت تحت استاندارد مرجع قرار گرفتند، در حالی که شرکت‌کنندگان با تست منفی حداقل برای یک سال برای ابتلا به کارسینوم‌های اینتروال (interval carcinomas) پیگیری شدند («استاندارد مرجع: مثبت»). جامعه هدف شامل افراد بدون نشانه، و با خطر متوسطی بود که تحت غربالگری CRC قرار گرفتند. شرایط هدف عبارت بودند از CRC و نئوپلازی پیشرفته (ترکیبی از آدنوم پیشرفته و CRC).
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را برای ورود غربالگری و انتخاب کردند. در صورت عدم توافق، نویسنده سوم تصمیم نهایی را گرفت. از مدل خلاصه سلسله مراتبی ویژگی عملکرد گیرنده (hierarchical summary receiver operating characteristic; HSROC) راتر و گاتسونیس (Rutter and Gatsonis) برای بررسی تفاوت‌ها بین تست‌ها و شناسایی منابع بالقوه ناهمگونی و مدل سلسله مراتبی دو-متغیره (bivariate hierarchical model) برای تخمین حساسیت و ویژگی در حد آستانه‌های مشترک و شایع استفاده کردیم: 10 میکروگرم هموگلوبین (Hb)/g مدفوع و 20 میکروگرم Hb/g مدفوع. مقایسه‌های غیر-مستقیم دقت دو تست و مقایسه‌های مستقیم را زمانی انجام دادیم که هر دو تست شاخص در یک جامعه مورد ارزیابی قرار گرفتند.
جست‌وجوی اولیه را در 25 جون 2019 انجام دادیم که 63 مطالعه را برای ورود به دست آورد. در 14 سپتامبر 2021 جست‌وجوی تکمیلی را انجام دادیم، که یک مطالعه بالقوه واجد شرایط را به دست آورد، که در حال حاضر در انتظار طبقه‌بندی است.
در مجموع 33 «استاندارد مرجع: همه» مقاله منتشر شده را شامل 104,640 شرکت‌کننده وارد کردیم. شش مطالعه شامل فقط gFOBTها، 23 مطالعه شامل فقط FITها، و چهار مطالعه شامل gFOBTها و FITها بودند. نقطه برش (cut-off) برای مثبت بودن FITها بین 2.4 میکروگرم و 50 میکروگرم Hb/g مدفوع متفاوت بود. برای هر حوزه ارزیابی کیفیت مطالعات دقت تشخیصی-2 (Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies; QUADAS)، خطر سوگیری (bias) را در کمتر از 20% از مطالعات در سطح بالا ارزیابی کردیم. منحنی خلاصه نشان داد که FITها توانایی تمایز بالاتری نسبت به gFOBTها برای AN؛ (P <0.001) و CRC؛ (P = 0.004) داشتند. برای تشخیص AN، حساسیت خلاصه gFOBTها 15% (95% فاصله اطمینان (CI)؛ 12% تا 20%) گزارش شد، که به‌طور قابل‌توجهی کمتر از FITها در هر دو نقطه برش 10 میکروگرم و 20 میکروگرم Hb/g با خلاصه حساسیت به ترتیب 33% (95% CI؛ 27% تا 40%؛ P < 0.001) و 26% (95% CI؛ 21% تا 31%؛ 0.002 = P) بود. نتایج در یک گروه کوهورت فرضی با 10,000 شرکت‌کننده غربالگری‌شده با 1% شیوع CRC و 10% شیوع AN شبیه‌سازی شد. از 1000 شرکت‌کننده مبتلا به AN؛ gFOBTها 850 نفر را از دست دادند، در حالی که FITها 670 نفر (در نقطه برش 10 میکروگرم Hb/g) و 740 نفر (در نقطه برش 20 میکروگرم Hb/g) را از دست دادند. هیچ تفاوت معنی‌داری در ویژگی برای تشخیص AN بین gFOBTها (94%؛ 95% CI؛ 92% تا 96%) و FITها در نقطه برش 10 میکروگرم Hb/g؛ (93%؛ 95% CI؛ 90% تا 95%) و 20 میکروگرم Hb/g؛ (97%؛ 95% CI؛ 95% تا 98%) یافت نشد. بنابراین، از بین 9000 شرکت‌کننده بدون AN؛ 540 نفر با gFOBTها در مقایسه با 630 نفر (10 میکروگرم Hb/g) و 270 نفر (20 میکروگرم Hb/g) با FITها کولونوسکوپی (غیر-ضروری) دریافت کردند. به‌طور مشابه، برای تشخیص CRC، حساسیت خلاصه با gFOBTها معادل 39% (95% CI؛ 25% تا 55%) گزارش شد که به طور قابل توجهی کمتر از FITها در نقطه برش 10 میکروگرم و 20 میکروگرم Hb/g بود، به ترتیب: %76؛ (95% CI؛ 57% تا 88%: P = 0.001) و 65%؛ (95% CI؛ 46% تا 80%؛ P = 0.035). بنابراین، از 100 شرکت‌کننده مبتلا به CRC؛ gFOBTها 61 نفر و FITها 24 (10 میکروگرم Hb/g) و 35 (20 میکروگرم Hb/g) نفر را از دست دادند. هیچ تفاوت معنی‌داری در ویژگی خلاصه برای CRC بین gFOBTها (94%؛ 95% CI؛ 91% تا 96%) و FITها در نقطه برش 10 میکروگرم Hb/g؛ (94%؛ 95% CI؛ 87% تا 97%) و در نقطه برش 20 میکروگرم Hb/g؛ (96%؛ 95% CI؛ 91% تا 98%) یافت نشد. بنابراین، از میان 9900 شرکت‌کننده بدون CRC؛ 594 نفر با gFOBTها در برابر 594 (10 میکروگرم Hb/g) و 396 (20 میکروگرم Hb/g) نفر با FITها کولونوسکوپی (غیر-ضروری) دریافت کردند.
در پنج مطالعه که FITها و gFOBTها را در یک جمعیت مشابه مقایسه کردند، FITها توانایی تشخیصی بالاتری را برای AN نسبت به gFOBTها نشان دادند (0.003 = P).
در مجموع 30 مطالعه «استاندارد مرجع: مثبت» را شامل 3,664,934 شرکت‌کننده وارد کردیم. از این تعداد، هشت مطالعه فقط gFOBT؛ 18 مطالعه فقط FIT، و چهار مطالعه ترکیب gFOBT و FIT را وارد کردند. نقطه برش برای مثبت بودن FITها بین 5 میکروگرم و 250 میکروگرم Hb/g مدفوع متفاوت بود. برای هر حوزه QUADAS-2، خطر سوگیری را در کمتر از 20% از مطالعات در سطح بالا ارزیابی کردیم. منحنی خلاصه نشان داد که FITها توانایی تمایز بالاتری نسبت به gFOBTها برای تشخیص CRC داشتند (P < 0.001). حساسیت خلاصه برای CRC با gFOBTها، 59% (95% CI؛ 55% تا 64%) گزارش شد، که به‌طور قابل‌توجهی کمتر از FITها در نقطه برش 10 میکروگرم Hb/g؛ 89%؛ (95% CI؛ 80% تا 95%؛ P < 0.001) و نقطه برش 20 میکروگرم Hb/g؛ 89%؛ (95% CI؛ 85% تا 92%؛ P < 0.001) بود. بنابراین، در یک گروه کوهورت فرضی با 100 شرکت‌کننده مبتلا به CRC؛ gFOBTها 41 نفر و FITها 11 نفر (10 میکروگرم Hb/g) و 11 نفر (20 میکروگرم Hb/g) را از دست دادند. ویژگی خلاصه با gFOBTها معادل 98% (95% CI؛ 98% تا 99%) بود که نسبت به FITها در هر دو نقطه برش 10 میکروگرم و 20 میکروگرم Hb/g بالاتر بود: به ترتیب، 94%؛ (95% CI؛ 92% تا 95%؛ P < 0.001) و 95%؛ (95% CI؛ 94% تا 96%؛ P < 0.001). بنابراین، از بین 9900 شرکت‌کننده بدون CRC؛ 198 نفر با gFOBTها در مقایسه با 594 نفر (10 میکروگرم Hb/g) و 495 نفر (20 میکروگرم Hb/g) با FITها کولونوسکوپی (غیر-ضروری) دریافت کردند. FITها در ویژگی 90% و 95%، حساسیت بالاتری نسبت به gFOBTها داشتند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.