پیام‌های کلیدی
- متیل‌فنیدیت (methylphenidate) ممکن است بیش‌فعالی و تحریک‌پذیری بیمار را کاهش داده و به افزایش سطح تمرکز کودکان کمک کند. هم‌چنین ممکن است به بهبود رفتار عمومی آنها کمک کند، اما به نظر نمی‌رسد تاثیری بر کیفیت زندگی بیماران داشته باشد.
- به نظر نمی‌رسد زمانی که متیل‌فنیدیت برای دوره‌های زمانی حداکثر شش ماهه استفاده شود، خطر وقوع تاثیرات جدی (تهدید کننده زندگی) ناخواسته را افزایش دهد. با وجود این، مصرف این دارو با افزایش خطر بروز تاثیرات ناخواسته غیر جدی از جمله مشکلات خواب و کاهش اشتها رابطه دارد.
- مطالعات آتی باید بیشتر بر گزارش تاثیرات ناخواسته متمرکز بوده و در دوره‌های زمانی طولانی‌تری انجام شوند.
اختلال نقص توجه و بیش‌فعالی (attention deficit hyperactivity disorder; ADHD) چیست؟
ADHD یکی از شایع‌ترین اختلالات روانی قابل تشخیص و درمان در دوران کودکی است. کودکان مبتلا به ADHD به سختی تمرکز می‌کنند. آنها اغلب بیش‌فعال (بی‌قرار، ناتوان در نشستن بدون حرکت و آرام برای یک مدت زمان طولانی) و تحریک‌پذیر (impulsive) (انجام کارها بدون ایجاد وقفه‌ای برای فکر کردن) هستند. این اختلال می‌تواند کارکرد کودکان را در مدرسه با مشکل مواجه کند، زیرا پیروی از دستورالعمل‌ها و تمرکز برای آنها دشوار است. مشکلات رفتاری آنها می‌تواند توانایی کودکان را در برقراری تعامل عادی با خانواده و دوستان با مشکلاتی مواجه کند و آنها معمولا نسبت به دیگر کودکان بیشتر به مشکل برمی‌خورند.
ADHD چگونه درمان می‌شود؟
متیل‌فنیدیت (methylphenidate) (به عنوان مثال، ریتالین (Ritalin)) دارویی است که اغلب برای کودکان و نوجوانان مبتلا به ADHD تجویز می‌شود. این دارو یک محرک است که به افزایش فعالیت در بخش‌هایی از مغز، مانند مناطقی که با تمرکز مرتبط هستند، کمک می‌کند. می‌توان آن را به صورت قرص یا به صورت پچ پوستی مصرف کرد. می‌توان آن را به صورتی فرموله کرد که تاثیر فوری داشته یا به آرامی و طی چند ساعت ارائه شود. البته ممکن است تاثیرات ناخواسته‌ای را مانند سردرد، معده درد و مشکلات خواب ایجاد کند. گاهی اوقات باعث ایجاد تاثیرات ناخواسته جدی مانند مشکلات قلبی، توهم، یا «تیک» صورت (twitches) می‌شود.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
می‌خواستیم بدانیم که متیل‌فنیدیت نشانه‌های ADHD (توجه، بیش‌فعالی) کودکان را عمدتا بر اساس رتبه‌بندی معلمان و با استفاده از مقیاس‌های مختلف بهبود می‌بخشد و اینکه باعث بروز تاثیرات ناخواسته جدی مانند مرگ‌ومیر، بستری شدن در بیمارستان یا ناتوانی می‌شود یا خیر. هم‌چنین به بررسی تاثیرات ناخواسته کمتر جدی مانند مشکلات خواب و کاهش اشتها و تاثیرات آن بر رفتار عمومی و کیفیت زندگی کودکان علاقه‌مند بودیم.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
به جست‌وجوی مطالعاتی پرداختیم که استفاده از متیل‌فنیدیت را در کودکان و نوجوانان مبتلا به ADHD بررسی کردند. سن شرکت‌کنندگان در این مطالعات می‌بایست 18 سال یا کمتر بوده و مبتلا به ADHD تشخیص داده شده بودند. آنها می‌توانستند اختلالات یا بیماری‌های دیگری داشته و داروهای دیگری مصرف کنند یا تحت درمان‌های رفتاری بوده باشند. آنها می‌بایست IQ (ضریب هوشی) طبیعی می‌داشتند. مطالعات می‌توانستند متیل‌فنیدیت را با دارونما (placebo) (ماده‌ای با ظاهر و طعمی مشابه متیل‌فنیدیت اما بدون ماده فعال) یا عدم درمان مقایسه کرده باشند. شرکت‌کنندگان باید به‌طور تصادفی انتخاب می‌شدند تا متیل‌فنیدیت دریافت کنند یا دارونما. نتایج مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اعتماد خود را به شواهد بر اساس عواملی، مانند روش‌های مطالعه و حجم نمونه مطالعات، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 212 مطالعه را با 16,302 کودک یا نوجوان مبتلا به ADHD پیدا کردیم. بیشتر کارآزمایی‌ها متیل‌فنیدیت را با دارونما مقایسه کردند. اکثر مطالعات کوچک و شامل حدود 70 کودک، با میانگین سنی 10 سال (سنین بین 3 و 18 سال) بودند. اکثر مطالعات کوتاه‌مدت بودند، و به‌طور میانگین حدود یک ماه به طول انجامیدند؛ کوتاه‌ترین مطالعه فقط یک روز و طولانی‌ترین آنها 425 روز طول کشیدند. بیشتر مطالعات در ایالات متحده آمریکا انجام شدند.
بر اساس رتبه‌بندی معلمان، متیل‌فنیدیت در مقایسه با دارونما یا عدم درمان،:
- ممکن است نشانه‌های ADHD را بهبود بخشد (21 مطالعه، 1728 کودک)
- ممکن است هیچ تفاوتی در تاثیرات ناخواسته جدی ایجاد نکند (26 مطالعه، 3673 شرکت‌کننده)
- ممکن است تاثیرات ناخواسته غیر جدی بیشتری ایجاد کند (35 مطالعه، 5342 شرکت‌کننده)
- ممکن است رفتار عمومی را بهبود بخشد (7 کارآزمایی، 792 شرکت‌کننده)
- ممکن است کیفیت زندگی را تحت تاثیر قرار ندهد (4 کارآزمایی، 608 شرکت‌کننده)
محدودیت‌های شواهد
اعتماد ما به نتایج این مرور به دلایل مختلفی محدود است. در اغلب موارد این امر امکان‌پذیر بود که افراد حاضر در مطالعات بدانند کودکان از کدام درمان استفاده می‌کنند و این مساله می‌توانست بر نتایج تاثیر گذاشته باشد. گزارش نتایج در بسیاری از مطالعات کامل نبوده و برای برخی از پیامدها، نتایج در مطالعات مختلف متفاوت بودند. مطالعات کوچک بوده و از مقیاس‌های مختلفی برای اندازه‌گیری نشانه‌ها استفاده کردند، و بیشتر آنها فقط برای مدت کوتاهی به طول انجامیدند و این موضوع ارزیابی تاثیرات طولانی‌مدت متیل‌فنیدیت را غیر ممکن ساخت. هم‌چنین متوجه شدیم 41% از مطالعات به‌طور کامل یا نسبی از شرکت‌های داروسازی حمایت مالی دریافت کردند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
این یک نسخه به‌روز شده از مروری است که در سال 2015 انجام شد. شواهد تا مارچ 2022 به‌روز است.
اکثر نتیجه‌گیری‌های ما از نسخه 2015 این مرور هم‌چنان بدون تغییر باقی می‌مانند. متاآنالیزهای به‌روز شده نشان می‌دهند که متیل‌فنیدیت در برابر دارونما یا عدم مداخله ممکن است نشانه‌های ADHD را بر اساس رتبه‌بندی معلم و رفتار عمومی کودکان و نوجوانان مبتلا به ADHD را بهبود بخشد. از سوی دیگر، ممکن است هیچ تاثیری بر عوارض جانبی جدی و کیفیت زندگی نداشته باشد. مصرف متیل‌فنیدیت با افزایش خطر عوارض جانبی غیر جدی از جمله مشکلات خواب و کاهش اشتها رابطه دارد. با این حال، قطعیت شواهد برای همه پیامدها در سطح بسیار پائین بوده و بنابراین میزان واقعی تاثیرات نامشخص است.
به دلیل فراوانی عوارض جانبی غیر جدی مرتبط با متیل‌فنیدیت، کورسازی (blinding) شرکت‌کنندگان و محققان ارزیابی کننده پیامد به ویژه چالش‌برانگیز است. برای انطباق با این چالش، یک دارونمای فعال باید جست‌وجو و استفاده شود. ممکن است یافتن چنین دارویی دشوار باشد، اما شناسایی ماده‌ای که بتواند عوارض جانبی متیل‌فنیدیت را که به راحتی قابل تشخیص است تقلید کند، از کورسازی که به‌طور مخربی بر کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده فعلی تاثیر می‌گذارد، جلوگیری می‌کند.
مرورهای سیستماتیک آینده باید زیر گروه‌های بیماران مبتلا به ADHD را بررسی کنند که ممکن است بیشترین و کمترین مزیت را از متیل‌فنیدیت ببرند. این می‌تواند با داده‌های فردی شرکت‌کننده برای بررسی پیش‌بینی‌کننده‌ها و تعدیل‌کننده‌ها مانند سن، کوموربیدیتی و زیر گروه‌های ADHD انجام شوند.
اختلال نقص توجه و بیش‌فعالی (attention deficit hyperactivity disorder; ADHD)، یکی از شایع‌ترین و قابل درمان‌ترین اختلالات دوران کودکی است. به صورت معمول، داشتن تمرکز و توجه برای کودکان و نوجوانان مبتلا به ADHD دشوار بوده و آنها بیش‌فعال و تحریک‌پذیر (impulsive) هستند. متیل‌فنیدیت (methylphenidate) نوعی داروی محرک روانی است که اغلب تجویز می‌شود، اما شواهد در مورد مزایا و آسیب‌های آن نامطمئن است. این مطالعه، نسخه به‌روز شده از یک مرور سیستماتیک جامع در مورد مزایا و آسیب‌های ناشی از این درمان است که در سال 2015 منتشر شد.
ارزیابی تاثیرات مفید و مضر متیل‌فنیدیت در مدیریت درمانی کودکان و نوجوانان مبتلا به ADHD.
CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ سه بانک اطلاعاتی دیگر، و دو پایگاه ثبت کارآزمایی‌ها را تا مارچ 2022 جست‌وجو کردیم. علاوه بر این، فهرست منابع را بررسی کرده و داده‌های منتشر شده و منتشر نشده را از تولید کنندگان متیل‌فنیدیت درخواست کردیم.
تمامی کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد مرور کردیم که به مقایسه متیل‌فنیدیت در برابر دارونما (placebo) یا عدم مداخله در کودکان و نوجوانان 18 سال و کوچک‌تر مبتلا به ADHD پرداختند. جست‌وجو بر اساس سال انتشار یا زبان نگارش مقاله محدود نشد، اما گنجاندن کارآزمایی مستلزم آن بود که 75% از شرکت‌کنندگان یا بیشتر دارای ضریب هوشی طبیعی (IQ > 70) بوده باشند. دو پیامد اولیه، نشانه‌های ADHD و عوارض جانبی جدی، و سه پیامد ثانویه، عوارض جانبی غیر جدی، رفتار عمومی و کیفیت زندگی را ارزیابی کردیم.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم استخراج داده‌ها و ارزیابی خطر سوگیری (bias) را برای هر کارآزمایی انجام دادند. شش نویسنده از جمله دو نویسنده از مقاله اصلی در نسخه به‌روز شده در سال 2022 مشارکت کردند. از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی (methodology) کاکرین استفاده کردیم. داده‌های به دست آمده از کارآزمایی‌های گروه موازی (parallel-group) و داده‌های دوره اول از کارآزمایی‌های متقاطع (cross-over)، اساس آنالیزهای اولیه ما را تشکیل دادند. آنالیزهای جداگانه‌ای را با استفاده از داده‌های پایان دوره آخر (end-of-last period) از کارآزمایی‌های متقاطع انجام دادیم. از تجزیه‌وتحلیل‌های مرحلهای کارآزمایی (Trial Sequential Analyses; TSA) برای کنترل خطاهای نوع I (معادل 5%) و نوع II (معادل 20%) استفاده کرده و شواهد را مطابق با رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کرده و تنزل سطح دادیم.
تعداد 212 کارآزمایی را وارد کردیم (16,302 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده)؛ 55 کارآزمایی گروه موازی (8104 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده)، و 156 کارآزمایی متقاطع (8033 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده) و هم‌چنین یک کارآزمایی فاز موازی (114 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده) و فاز متقاطع (165 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده). میانگین سنی شرکت‌کنندگان 9.8 سال، بین 3 و 18 سال (دو کارآزمایی از 3 تا 21 سال) بود. نسبت مرد به زن 3:1 گزارش شد. اکثر کارآزمایی‌ها در کشورهایی با سطح درآمد بالا انجام شده و بودجه 86/212 کارآزمایی وارد شده (41%) به‌طور کامل یا بخشی از آن توسط صنعت داروسازی تامین شد. طول دوره درمان با متیل‌فنیدیت از 1 تا 425 روز با میانگین مدت زمان 28.8 روز متغیر بود. کارآزمایی‌ها متیل‌فنیدیت را با دارونما (200 کارآزمایی) و عدم مداخله (12 کارآزمایی) مقایسه کردند. فقط 165/212 کارآزمایی داده‌های قابل استفاده‌ای را در مورد یک یا چند پیامد از 14,271 شرکت‌کننده ارائه دادند.
از 212 کارآزمایی، 191 مورد را در معرض خطر بالای سوگیری و 21 کارآزمایی را در معرض خطر پائین سوگیری ارزیابی کردیم. با این حال، اگر عدم کورسازی نسبت به متیل‌فنیدیت به دلیل عوارض جانبی معمول آن انجام شده بود، تمام 212 کارآزمایی در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند.
پیامدهای اولیه: متیل‌فنیدیت در برابر دارونما یا عدم مداخله ممکن است نشانه‌های ADHD را بر اساس رتبه‌بندی معلم بهبود بخشد (تفاوت میانگین استاندارد شده (SMD): 0.74-؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.88- تا 0.61-؛ I² = 38%؛ 21 کارآزمایی؛ 1728 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). این نتیجه مطابق است با تفاوت میانگین (MD) معادل 10.58- امتیاز (95% CI؛ 8.72- یا 12.58-) روی مقیاس رتبه‌بندی ADHD (ADHD-RS؛ فاصله 0 تا 72 امتیاز). یک تغییر 6.6 امتیازی روی ADHD-RS به لحاظ بالینی نشان دهنده حداقل تفاوت مرتبط است. متیل‌فنیدیت ممکن است خطر بروز عوارض جانبی جدی را تحت تاثیر قرار ندهد (خطر نسبی (RR): 0.80؛ 95% CI؛ 0.39 تا 1.67؛ I² = 0%؛ 26 کارآزمایی، 3673 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). RR برای تاثیر تعدیل شده مداخله بر مبنای TSA معادل 0.91 گزارش شد (95% CI؛ 0.31 تا 2.68).
پیامدهای ثانویه: متیل‌فنیدیت ممکن است باعث بروز عوارض جانبی بیشتری شود که در برابر دارونما یا عدم مداخله غیر جدی تلقی شوند (RR: 1.23؛ 95% CI؛ 1.11 تا 1.37؛ I² = 72%؛ 35 کارآزمایی، 5342 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). RR برای تاثیر تعدیل شده مداخله بر مبنای TSA معادل 1.22 بود (95% CI؛ 1.08 تا 1.43). متیل‌فنیدیت در برابر دارونما ممکن است رفتار عمومی کودک را بر اساس رتبه‌بندی معلم بهبود بخشد (SMD: -0.62؛ 95% CI؛ 0.91- تا 0.33-؛ I² = 68%؛ 7 کارآزمایی، 792 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، اما شاید کیفیت زندگی را تحت تاثیر قرار ندهد (SMD: 0.40؛ 95% CI؛ 0.03- تا 0.83؛ I² = 81%؛ 4 کارآزمایی، 608 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.