سوال مطالعه مروری
شواهد مربوط به ارتباط بین درمان سرطان دوران کودکی از جمله آنالوگ‌های پلاتینوم و وقوع کاهش شنوایی را مرور کردیم.
پیشینه
درمان مبتنی بر پلاتینوم، مثل سیس‌پلاتین (cisplatin)، کربوپلاتین (carboplatin) و اگزالی‌پلاتین (oxaliplatin) برای درمان سرطان‌های مختلف کودکان استفاده می‌شود. متاسفانه، یکی از مهم‌ترین عوارض جانبی آن، کاهش شنوایی یا سمیت‌زایی برای گوش (ototoxicity) است. تنوع زیادی در فراوانی سمیت‌زایی برای گوش گزارش شده حاصل از پلاتینوم و عوامل خطر مربوط به آن (یک وضعیت، سبک زندگی یا محیطی که احتمال وقوع کاهش شنوایی را تحت تاثیر قرار می دهد) وجود دارد. برای بهبود درمان کودکان مبتلا به سرطان و ایجاد راه‌های کنترل (پیگیری) افراد درمان شده با پلاتینوم، دانستن فراوانی آنها و عوامل خطر ضروری است.
ویژگی‌های مطالعه
شواهد تا سپتامبر 2015 به‌روز است.
13 مطالعه را با 2837 شرکت‌کننده با تست شنوایی بعد از درمان مبتنی بر پلاتینوم برای انواع مختلفی از سرطان‌های دوران کودکی پیدا کردیم. شرکت‌کنندگان با سیس‌پلاتین، کربوپلاتین یا هر دو، در دوزهای مختلف تحت درمان قرار گرفته بودند. تمامی مطالعات از لحاظ تعریف کاهش شنوایی، تست‌های تشخیصی استفاده شده، ویژگی‌های شرکت‌کننده، درمان (قبلی) ضد-سرطان، دیگر داروهای اتوتوکسیک و میزان پیگیری با هم فرق داشتند.
نتایج کلیدی
فراوانی گزارش شده کاهش شنوایی از 0% تا 90.1% متفاوت است؛ هیچ مطالعه‌ای داده‌ای در مورد تینیتوس (tinnitus) (صدای زنگ در گوش) ارائه نداد. سه مطالعه فراوانی 0% را گزارش کردند، اما هیچ کدام تعریفی از کاهش شنوایی ارائه نکردند و ممکن است شرکت‌کنندگان این سه مطالعه به میزان زیاد یا کاملی با هم مشترک باشند. وقتی فقط مطالعات دارای تعریف مشخص برای کاهش شنوایی وارد مرور شدند، فراوانی کاهش شنوایی هم‌چنان بین 1.7% تا 90.1% متفاوت بود.
فقط دو مطالعه افرادی را وارد کردند که درمان مبتنی بر پلاتینوم دریافت نکرده بودند (یعنی گروه کنترل). در یک مطالعه، فراوانی کاهش شنوایی در افراد درمان شده با پلاتین 67.1% گزارش شد، در حالی که در گروه کنترل 7.4% بود. در مطالعه دیگر، فراوانی کاهش شنوایی در افراد درمان شده با پلاتینوم 20.1% و در گروه کنترل 0.44% بود. اما به دلیل مشکلات روش‌شناسی، اعتبار این نتایج مشخص نیست.
فقط دو مطالعه عوامل خطر احتمالی را ارزیابی کردند. در یک مطالعه با صرف‌نظر از تعریف کاهش شنوایی، کاهش شنوایی در افراد درمان شده با سیس‌پلاتین 400 میلی‌گرم/m2 به علاوه کربوپلاتین 1700 میلی‌گرم/m2 در مقایسه با درمان با سیس‌پلاتین 400 میلی‌گرم/m2 یا با دوز کمتر پُر-خطر بود. هم‌چنین آنها برای سه تعریف از چهار تعریف کاهش شنوایی، خطر بالاتری را از کاهش شنوایی در افراد درمان شده با آنتی‌بیوتیک‌های آمینوگلیکوزیدی غیر-آنتراسایکلین (نوع مشخصی از آنتی‌بیوتیک) در مقایسه با افرادی که با این آنتی‌بیوتیک‌ها درمان نشدند، پیدا کردند. مطالعه دیگر گزارش کرد که سن درمان (خطر کمتر در کودکان بزرگ‌تر) و تک‌دوز حداکثر سیس‌پلاتین (خطر بیشتر با افزایش دوز)، پیش‌بینی کننده‌های مهم کاهش شنوایی هستند، در حالی که جنسیت تاثیری ندارد.
بر اساس شواهد موجود کنونی، فقط می‌توانیم پیشنهاد کنیم که کودکانی که با آنالوگ‌های پلاتینوم درمان می‌شوند، از لحاظ سمیت‌زایی برای گوش به جهت تشخیص سریع کاهش شنوایی و معیارهای مناسب آن غربالگری شوند. اما، نمی‌توانیم توصیه‌هایی برای روش‌های مخصوص پیگیری شامل تعداد دوره‌های تست شنوایی بدهیم. می‌توان مشاوره را در مورد پیشگیری از آلودگی صوتی مد نظر قرار داد، مثل استفاده از وسایل عایق صدا، خودداری از کارهای با صدای زیاد و داروهای اتوتوکسیک. پیش از نتیجه‌گیری‌های مشخص درباره تعداد رخداد کاهش شنوایی (که شیوع نامیده می‌شود) و عوامل خطر سمیت‌زایی برای گوش حاصل از پلاتینوم، به پژوهش‌های با کیفیت بالاتری نیاز است.
کیفیت شواهد
همه مطالعات در رابطه با کیفیت شواهد مشکلاتی داشتند.
این مرور سیستماتیک نشان داد که کودکانی که با آنالوگ‌های پلاتین درمان می‌شوند، در معرض خطر بالاتری برای ابتلا به کاهش شنوایی قرار دارند، اما شیوع و عوامل خطر دقیق نامشخص است. هیچ داده‌ای برای تینیتوس وجود نداشت. بر اساس شواهد موجود، فقط می‌توانیم پیشنهاد کنیم که کودکانی که با آنالوگ‌های پلاتینوم درمان می‌شوند، برای سمیت‌زایی برای گوش به جهت امکان‌پذیر بودن تشخیص کاهش شنوایی اولیه و معیارهای مناسب غربالگری شوند. اما، نمی‌توانیم توصیه‌هایی برای پروتکل‌های مخصوص پیگیری شامل تعداد دوره‌های تست شنوایی بدهیم. می‌توان در مورد پیشگیری از آلودگی صوتی مشاوره داد، مثل استفاده از وسایل عایق صدا و خودداری از انجام کارهای با صدای زیاد و درمان‌های اتوتوکسیک. پیش از آنکه نتیجه‌گیری قطعی در مورد شیوع و عوامل خطر همراه سمیت‌زایی برای گوش حاصل از پلاتینوم شود، به پژوهش‌های با کیفیت بالاتری نیاز است. گزارش دقیق و شفاف یافته‌ها این امر را برای خواننده امکان‌پذیر می‌کند تا نتایج این مطالعات را منتقدانه ارزیابی کند.
رژیم درمانی بر پایه پلاتینوم، شامل سیس‌پلاتین (cisplatin)، کربوپلاتین (carboplatin)، اگزالی‌پلاتین (oxaliplatin) یا ترکیبی از آنها، برای درمان بدخیمی‌های مختلف اطفال استفاده می‌شود. متاسفانه، یکی از مهم‌ترین عوارض جانبی این دارو، شیوع کاهش شنوایی یا سمیت‌زایی برای گوش (ototoxicity) است. میزان شیوع سمیت‌زایی برای گوش حاصل از پلاتینوم و عوامل خطر مربوط به آن بسیار متنوع است. برای ایجاد پروتکول‌های درمانی با سمیت‌زایی برای گوش کمتر در درمان آتی کودکان مبتلا به سرطان و ایجاد پروتکول‌های پیگیری مناسب برای کودکان درمان شده بر پایه پلاتینوم، به اطلاعات بیشتری در مورد عوامل خطر کاهش شنوایی حاصل از پلاتینوم نیاز است.
ارزیابی شواهد موجود در مورد ارتباط میان درمان سرطان کودکان با آنالوگ‌های پلاتینوم و وقوع کاهش شنوایی.
بانک‌های اطلاعاتی زیر را جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ شماره 8؛ 2015)؛ (MEDLINE (PubMed (از 1945 تا 23 سپتامبر 2015) و (EMBASE (Ovid (از 1980 تا 23 سپتامبر 2015). به علاوه، فهرست منابع مقالات مرتبط و خلاصه مقالات کنفرانس‌ها انجمن بین‌المللی انکولوژی اطفال (2008 تا 2014)، جامعه هماتولوژی/انکولوژی اطفال آمریکا (2008 تا 2015) و کنفرانس بین‌المللی عوارض طولانی-مدت درمان سرطان کودکان و نوجوانان (2010 تا 2015) را جست‌وجو کردیم. متخصصان این حیطه اطلاعاتی در مورد مطالعات بیشتر در اختیارمان گذاشتند.
تمامی طرح‌های مطالعاتی (به جز گزارش موردها، سری موارد (یعنی توصیفی از شرکت‌کنندگان غیر-متوالی) و مطالعات با کمتر از 100 شرکت‌کننده) که در آنها بیماران تحت درمان مبتنی بر پلاتینوم، از لحاظ سمیت‌زایی برای گوش بررسی شدند، گردآوری و نیز رابطه بین درمان سرطان کودکان با آنالوگ‌های پلاتینوم و وقوع کاهش شنوایی ارزیابی شد.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم انتخاب مطالعه را انجام دادند. یک نویسنده مرور داده‌ها را استخراج و خطر سوگیری (bias) را بررسی کرد و توسط نویسنده دیگر دوباره بررسی شد.
در این مرور 13 مطالعه کوهورت را با 2837 شرکت‌کننده شناسایی کردیم که بعد از درمان با آنالوگ پلاتینوم برای انواع مختلف سرطان کودکان، برایشان تست شنوایی انجام شد. همه مطالعات از لحاظ اعتبار خارجی و داخلی (خطر سوگیری)، محدودیت‌های روش‌شناسی داشتند. شرکت‌کنندگان با سیس‌پلاتین، کربوپلاتین یا هر دو، در دوزهای مختلف تحت درمان قرار گرفته بودند. شیوع گزارش شده کاهش شنوایی به طور قابل توجهی بین 0% تا 90.1% متغیر بود؛ هیچ یک از مطالعات اطلاعاتی در مورد تینیتوس (tinnitus) ارائه نداد. سه مطالعه شیوع 0% را گزارش کردند، اما هیچ کدام از آنها تعریفی از کاهش شنوایی ارائه نداده بودند و ممکن است در شرکت‌کنندگان وارد شده بین این سه مطالعه اشتراک زیاد یا حتی کاملی وجود داشته باشد. وقتی فقط مطالعات با تعریف مشخص از کاهش شنوایی در نظر گرفته شد، شیوع کاهش شنوایی هم‌چنان به طور زیادی بین 1.7% تا 90.1% متغیر بود. همه مطالعات از لحاظ مثلا تعریف کاهش شنوایی، تست‌های تشخیصی استفاده شده، ویژگی‌های شرکت‌کننده، درمان ضد-تومور (قبلی)، داروهای اتوتوکسیک دیگر و مدت پیگیری بسیار ناهمگون بودند. از این رو، جمع‌بندی اطلاعات امکان‌پذیر نبود.
فقط دو مطالعه بودند که گروه کنترلی با افرادی که درمان پلاتینوم دریافت نکردند، داشتند. در یک مطالعه، شیوع کاهش شنوایی در شرکت‌کنندگان درمان شده با پلاتینوم 67.1% بود (95% فاصله اطمینان (CI): %59.3 تا 74.1%)، در حالی که در شرکت‌کنندگان گروه کنترل 7.4% بود (95% CI؛ 6.2% تا 8.8%). اما، کاهش شنوایی در افراد درمان شده با آنالوگ‌های پلاتینوم، با غربالگری و تظاهرات بالینی در شرکت‌کنندگان گروه کنترل تشخیص داده شد. تاثیر این تفاوت در تست تشخیصی/پیگیری نامطمئن است. در مطالعه دیگر، شیوع کاهش شنوایی در شرکت‌کنندگان درمان شده با پلاتین 20.1% (95% CI؛ 17.4% تا 23.2%) و در شرکت‌کنندگان گروه کنترل 0.4%؛ (95% CI؛ 0.12%تا 1.6%) بود. از آنجایی که هیچ یک از دو مطالعه به صورت کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده یا کارآزمایی بالینی کنترل شده نبود، محاسبه خطر نسبی امکان نداشت، به دلیل اینکه بسیار محتمل است که دو گروه، بیشتر از فقط درمان پلاتینوم فرق داشته باشند.
فقط دو مطالعه عوامل خطر امکان‌پذیر را با استفاده از آنالیز چند-متغیره ارزیابی کردند. یک مطالعه، خطر بسیار زیاد کاهش شنوایی را در افراد درمان شده با سیس‌پلاتین 400 میلی‌گرم/m2 به علاوه کربوپلاتین 1700 میلی‌گرم/m2 در مقایسه با سیس‌پلاتین 400 میلی‌گرم/m2 یا کمتر، صرف‌نظر از تعریف کاهش شنوایی بررسی کرد. هم‌چنین در این مطالعه کاهش شنوایی در افراد درمان شده با آنتی‌بیوتیک‌های آمینوگلیکوزیدی غیر-آنتراسیکلین (non-anthracycline) (با استفاده از مارکرهای جانشینی) در مقایسه با بیماران بدون چنین درمانی برای آنها، در سه تعریف از چهار تعریف کاهش شنوایی به طور معنی‌داری پُر-خطر یود. مطالعه دیگر گزارش کرد که سن شروع درمان (نسبت شانس کمتر از 1 برای هر واحد افزایش) و تک‌دوز حداکثر سیس‌پلاتین (نسبت شانس بیش از 1 برای هر واحد افزایش)، پیش‌بینی کننده‌های مهمی برای کاهش شنوایی هستند، در حالی که جنسیت اهمیتی ندارد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.