سوال مطالعه مروری
استروژن به طور گسترده‌ای برای سرکوب تخمک‌گذاری، به عنوان پیشگیری از بارداری استفاده می‌شود. این اولین مرور سیستماتیک با هدف ارزیابی اثربخشی و ایمنی داروهای non-contraceptive حاوی استروژن (خوراکی، پچ، ایمپلنت و ژل) در کنترل نشانه‌های سندرم پیش از قاعدگی (premenstrual syndrome; PMS) است.
پیشینه
PMS به وسیله گستره‌ای از نشانه‌های جسمانی، روان‌شناختی و رفتاری مشخص می‌شود که ناشی از هیچ بیماری ارگانیک نباشند، حین فاز لوتئال (luteal phase) (نیمه دوم) از سیکل قاعدگی رخ دهند و با شروع قاعدگی برطرف شوند. اکنون تصور می‌شود که این بیماری، ناشی از فعل و انفعالات پیچیده میان استروئیدهای تخمدان و انتقال دهنده‌های عصبی (neurotransmitter) است. تشخیص بالینی مستلزم آن است که نشانه‌ها توسط رکورد آینده‌نگر برای حداقل دو سیکل قاعدگی تایید شده و باعث پریشانی یا ناتوانی اساسی در زندگی روزمره (مانند کار، مدرسه، فعالیت‌های اجتماعی، سرگرمی‌ها، روابط بین‌فردی) شود.
ویژگی‌های مطالعه
این مرور، 524 مقاله بالقوه مرتبط را شناسایی کرد. فقط پنج کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده معیارهای ورود به مرور را داشتند، آنها در مجموع بین 305 زن با تشخیص بالینی PMS، استروژن را با دارونما (placebo) مقایسه کرده بودند.
نتایج کلیدی
ما شواهد با کیفیت بسیار پائین یافتیم که نشان می‌دهد استروژن خوراکی به تنهایی در فاز لوتئال از سیکل قاعدگی، احتمالا برای کنترل نشانه‌های PMS بی‌تاثیر است و حتی می‌تواند آنها را بدتر کند. شواهد با کیفیت بسیار پائین و حجم نمونه کم تا متوسط، برای تایید اثربخشی استروژن پیوسته (در شکل پچ‌های ترانس‌درمال یا ایمپلنت‌های زیر-جلدی) به علاوه پروژستوژن وجود داشت. مقایسه‌ای که با توجه به اثربخشی بین دوزهای 200 میکروگرم و 100 میکروگرم از استروژن پیوسته انجام شد، بدون نتیجه قطعی بود، اما نشان داد که دوز پائین‌تر، با احتمال کمتری موجب عوارض جانبی می‌شود. عدم-قطعیت درباره ایمنی این مداخله هم‌چنان باقی ماند، زیرا مطالعات برای ارائه پاسخ‌های قاطع بسیار کوچک بودند. به علاوه هیچ یک از کارآزمایی‌های وارد شده، عوارض جانبی را که ممکن است بعد از دوره معمول 2 تا 8 ماهه کارآزمایی رخ دهد، ذکر نکرده بودند. این موضوع حاکی از این است که انتخاب دوز استروژن و شیوه تجویز، می‌تواند بر اساس ترجیح خود فرد باشد و بر مبنای اثربخشی و تحمل‌پذیری رژیم انتخاب شده، تعدیل شود.
کیفیت شواهد
کیفیت این شواهد برای تمام مقایسه‌ها، عمدتا به دلیل خطر سوگیری در مطالعات وارد شده، عدم-دقت (به خاطر حجم نمونه‌های کوچک) و تفاوت‌های بین مطالعات، در سطح بسیار پائین ارزیابی شد.
شواهد با کیفیت بسیار پائین همراه با حجم نمونه کم تا متوسط، برای تایید اثربخشی استروژن پیوسته (پچ‌های ترانس‌درمال یا ایمپلنت‌های زیر-جلدی) به علاوه پروژستوژن یافتیم. شواهد با کیفیت بسیار پائین از یک مطالعه با 11 زن یافتیم که نشان می‌داد استروژن خوراکی به تنهایی در فاز لوتئال، احتمالا بی‌تاثیر است و می‌تواند برای کنترل نشانه‌های PMS مضر باشد. مقایسه‌ای که با توجه به اثربخشی بین دوزهای 200 میکروگرم و 100 میکروگرم از استروژن پیوسته انجام شد، بدون نتیجه قطعی بود، اما نشان داد که دوز پائین‌تر، با احتمال کمتری موجب عوارض جانبی می‌شود. عدم-قطعیت درباره ایمنی این مداخله هم‌چنان باقی ماند، زیرا مطالعات برای ارائه پاسخ‌های قاطع بسیار کوچک بودند. به علاوه هیچ یک از کارآزمایی‌های وارد شده، عوارض جانبی را که ممکن است بعد از دوره معمول 2 تا 8 ماهه کارآزمایی رخ دهد، ذکر نکرده بودند. این موضوع حاکی از این است که انتخاب دوز استروژن و شیوه تجویز، می‌تواند بر اساس ترجیح خود فرد باشد و بر مبنای اثربخشی و تحمل‌پذیری رژیم انتخاب شده، تعدیل شود.
سندروم پیش از قاعدگی (premenstrual syndrome; PMS)، یک اختلال روان‌شناختی و سوماتیک با اتیولوژی ناشناخته است که نشانه‌های آن معمولا عبارتند از تحریک‌پذیری، افسردگی، نوسانات خلق‌وخو، نفخ، حساسیت پستان و اختلالات خواب. حدود 3% تا 10% از زنانی که دچار این نشانه‌ها می‌شوند، ممکن است واجد شرایط برای اختلال دیس‌فوریک پیش از قاعدگی (premenstrual dysphoric disorder; PMDD) نیز باشند. نشانه‌های PMS در طول فاز لوتئال سیکل قاعدگی رخ می‌دهد و با پایان قاعدگی کاهش می‌یابد. PMS ناشی از تخمک‌گذاری است و ممکن است به خاطر فعل و انفعالات استروئیدی تخمدان مرتبط با اختلال عملکرد انتقال دهنده عصبی (neurotransmitter) باشد. اختلالات پیش از قاعدگی، تاثیر ویران کننده‌ای بر زنان، خانواده آنها و کارشان دارد.
گزینه‌های درمانی گوناگونی برای PMS توصیه شده است، از جمله مداخلات فارماکولوژیک و جراحی. درمان‌هایی که به نظر می‌رسد بیشترین اثربخشی را داشته باشند، به احتمال زیاد در یکی از این دو طبقه‌بندی جای می‌گیرند: مهار تخمک‌گذاری یا تصحیح ناهنجاری نورواندوکرین فرضی (speculated neuroendocrine anomaly).
پچ، ژل یا ایمپلنت استرادیول ترانس‌درمال، به طور موثری مانع از تخمک‌گذاری و تغییرات هورمونی سیکلی می‌شود که نشانه‌های سیکلی را ایجاد می‌کند. این ترکیبات به طور معمول برای هورمون‌درمانی (hormone therapy) استفاده می‌شوند و دارای دوزهای پائین‌تری از استروژن نسبت به قرص‌های ضد-بارداری خوراکی هستند. در هر ماه، نیاز به یک دوره هفت‌روزه کوتاه از پروژستوژن برای حفاظت از آندومتر وجود دارد، اما می‌تواند دوباره نشانه‌های نوع سندرم پیش از قاعدگی را در این زنان ایجاد کند.
تعیین اثربخشی و ایمنی ترکیبات non-contraceptive حاوی استروژن در مدیریت PMS.
در 14 مارچ 2016، بانک‌های اطلاعاتی زیر را جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه زنان و باروری در کاکرین (CGF)؛ پایگاه ثبت مرکزی مطالعات آنلاین کاکرین (CRSO)؛ MEDLINE؛ Embase؛ PsycINFO؛ CINAHL؛ ClinicalTrials.gov؛ متارجیستری از کارآزمایی‌های بالینی (m RCT)؛ و پورتال جست‌وجوی پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (WHO). علاوه بر این، فهرست منابع مقالات بازیابی شده را بررسی کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده با دارونما (placebo) یا داروی فعال منتشر شده و منتشر نشده را وارد کردیم که مربوط به اثربخشی استفاده از ترکیبات non-contraceptive حاوی استروژن در مدیریت سندروم پیش از قاعدگی در زنان سن باروری بودند، که PMS آنها در حداقل دو سیکل آینده‌نگر بدون اختلال روانی کنونی تشخیص داده شده است.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را انتخاب، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی و داده‌های مربوط به نشانه‌های پیش از قاعدگی و عوارض جانبی را استخراج کرده و داده‌ها را وارد نرم‌افزار 5 Review Manager کردند. در جایی که امکان‌پذیر بود، آنالیز قصد درمان (intention-to-treat) یا اصلاح شده قصد درمان استفاده شد. مطالعات با به کارگیری یک مدل اثر-ثابت تجمیع شده و کارآزمایی‌های متقاطع به صورت کارآزمایی‌های موازی تجزیهوتحلیل شدند. تفاوت‌های میانگین استاندارد شده (SMDs) با 95% فواصل اطمینان (CIS) برای نمرات نشانه‌های پیش از قاعدگی محاسبه شد. خطرات نسبی (RRs) با 95% فواصل اطمینان (CIs) برای پیامدهای دو-حالتی محاسبه شد. کیفیت کلی شواهد را با استفاده از روش‌های کارگروه درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) بررسی کردیم.
این جست‌وجو به شناسایی 524 مقاله بالقوه مرتبط منجر شد. پنج کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) واجد شرایط شناسایی شدند (305 زن). کارآزمایی‌هایی که از قرص‌های خوراکی، پچ‌های ترانس‌درمال و ایمپلنت‌ها استفاده کرده بودند، شناسایی شدند. هیچ کارآزمایی از ژل‌ها استفاده نکرده بود.
یک کارآزمایی متقاطع کوچک (11 زن، حجم نمونه موثر 22 زن با توجه به کارآزمایی‌های متقاطع)، استروژن فاز لوتئال (luteal-phase oestrogen) خوراکی را در برابر دارونما مقایسه کرده بود. داده‌ها برای تجزیهوتحلیل دارای کیفیت بسیار پائین و نامناسب بودند، اما نویسندگان مطالعه گزارش کرده بودند که این مداخله، غیر-موثر بوده و ممکن است نشانه‌های PMS را بدتر کند. آنها هم‌چنین اعلام کردند که هیچ حوادث جانبی وجود نداشت.
سه مطالعه، استروژن مداوم همراه با پروژستوژن را در برابر دارونما (با یا بدون پروژستوژن) مقایسه کرده بودند. این کارآزمایی‌ها دارای کیفیت قابل قبول بودند، گرچه خطر بالای سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) داشته و دارای خطر سوگیری نامشخص به دلیل تاثیرات انتقالی (carry-over) بالقوه در دو کارآزمایی متقاطع بودند. استروژن پیوسته دارای تاثیر مثبت پائین تا متوسط بر نمرات نشانه‌های کلی بود (SMD: -0.34؛ 95% CI؛ 0.59- تا 0.10-؛ P = 0.005؛ RCT 3؛ 158 زن، حجم نمونه موثر: 267 زن، I² = 63%؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). این شواهد برای تعیین اینکه تفاوتی در این گروه‌ها از نظر نرخ‌های ترک (withdrawal rates) به علت عوارض جانبی وجود دارد یا خیر، غیر-دقیق بودند (RR: 0.64؛ 95% CI؛ 0.26 تا 1.58؛ P = 0.33؛ 3 RCT؛ 196 زن، حجم نمونه موثر: 284 زن، I² = 0%، شواهد با کیفیت بسیار پائین). به طور مشابه، شواهد درباره معیارهای حوادث جانبی خاص، بسیار غیر-دقیق بود و عدم-قطعیت‌های زیادی راجع به مقدار واقعی نسبت خطر (relative risk) وجود داشت. هیچ کدام از مطالعات، خطرات طولانی‌مدت را مثل سرطان آندومتر یا سرطان پستان گزارش نکرده بودند.
یک مطالعه، دوز پچ‌ها (100 در برابر 200 میکروگرم استروژن، همراه با پروژستوژن در هر دو بازو) را مقایسه کرده و دارای خطر بالای سوگیری عملکرد، سوگیری تشخیص و سوگیری ریزش نمونه بودند. این مطالعه، هیچ شواهدی مبنی بر تاثیر دوز بر نشانه‌های کلی نیافته بود، اما عدم-قطعیت زیادی درباره تخمین اثرگذاری وجود داشت (SMD: -1.55؛ 95% CI؛ 8.88- تا 5.78؛ P = 0.68؛ 1 RCT؛ 98 زن، شواهد با کیفیت بسیار پائین). شواهد راجع به نرخ ترک به دلیل بروز حوادث جانبی برای نتیجه‌گیری کردن بسیار غیر-دقیق بود (RR: 0.70؛ 95% CI؛ 0.34 تا 1.46؛ P = 0.34؛ 1 RCT؛ 107 زن، شواهد با کیفیت پائین). با این حال، به نظر می‌رسد که دوز 100 میکروگرم می‌تواند با خطر کلی کمتر حوادث جانبی مربوط به استروژن مرتبط باشد (RR: 0.51؛ 95% CI؛ 0.26 تا 0.99؛ P = 0.05؛ 1 RCT؛ 107 زن، شواهد با کیفیت بسیار پائین)، عدم-قطعیت بالایی درباره این تخمین اثرگذاری وجود داشت.
کیفیت کلی این شواهد برای تمام مقایسه‌ها بسیار پائین بود، عمدتا به دلیل خطر سوگیری (به ویژه ریزش نمونه (attrition))، عدم-دقت و ناهمگونی آماری و بالینی.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.