سوال مطالعه مروری
چگونه داروها (یا ترکیبات دارویی) برای اصلاح نقص اساسی در شایع‌ترین نوع ژنی که باعث بروز فیبروز کیستیک (CF) می‌شود (F508del)، بر پیامدهای مهم برای افراد مبتلا به CF؛ (pwCF)، مانند بقا (survival)، کیفیت زندگی (QoL)، عملکرد ریه و بی‌خطری (safety) دارو تاثیر می‌گذارند؟
پیام‌های کلیدی
شواهد کافی برای حمایت از تک درمانی و شواهد محدودی برای حمایت از درمان دوگانه برای pwCF که دارای واریانت ژنی F508del هستند، وجود ندارد. ما تفاوت‌های مهمی را بین پیامدهای کلیدی یافتیم، با عوارض جانبی ناخواسته کمتری در مطالعات درمان سه‌گانه در مقایسه با یک ترکیب دارویی دوتایی (لوماکافتور به علاوه ایواکافتور).
برای ارزیابی ترکیبات درمانی سه‌گانه در کودکان و نظارت بر پروفایل بی‌خطری آنها در طولانی‌مدت، انجام تحقیقات بیشتری مورد نیاز است.
چگونه داروها (یا ترکیبات دارویی) نقص اساسی را در رایج‌ترین واریانت ژن ایجادکننده CF؛ (F508del) اصلاح می‌کنند؟
ژن CF پروتئینی را می‌سازد که به نمک‌ها کمک می‌کند تا در طول سلول‌های بسیاری از قسمت‌های بدن حرکت کنند. بیش از 80% از موارد pwCF حداقل یک نسخه را از واریانت ژنتیکی F508del دارند، به این معنی که طول کامل این پروتئین را می‌سازند، اما نمی‌تواند به درستی در طول سلول حرکت کند. تجربیات آزمایشگاهی پیشنهاد می‌کنند که اگر این پروتئین بتواند به دیواره سلول برسد، ممکن است عمل کرده، حرکت نمک را بازگردانده و مشکلات مزمنی را که افراد مبتلا به CF دچار آنها می‌شوند، برطرف کند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
داروهای (یا ترکیبات دارویی) مورد استفاده برای درمان افراد در هر سنی که دارای واریانت ژنتیکی F508del هستند، چگونه بر زندگی آنها تاثیر می گذارد؟ آیا این داروها با عوارض جانبی ناخواسته همراه هستند؟
ما چه کاری را انجام دادیم؟
برای یافتن مطالعاتی جست‌وجو کردیم که داروهای (و ترکیب‌های دارویی) مورد استفاده را برای درمان pwCF بررسی کردند که حداقل یک نسخه از رایج‌ترین واریانت ژن ایجادکننده CF؛ (F508del) را داشته، و آن را با داروهای کنترل مقایسه کردند.
نتایج مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اعتماد خود را به شواهد، بر اساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
ما 34 مطالعه را وارد کردیم که شامل 4781 مورد pwCF بوده و بین 1 روز و 48 هفته به طول انجامیدند؛ همه مطالعات یک درمان دارویی فعال را با دارونما (placebo) (دارویی که فاقد درمان فعال است) مقایسه کردند. اطلاعات کافی را برای تصمیم‌گیری در مورد اینکه 14 مطالعه باید گنجانده می‌شدند یا خیر، در دست نداریم و هشت مطالعه هنوز تکمیل نشده‌اند.
هشت مطالعه به بررسی درمان با یک دارو (تک درمانی (monotherapy)) پرداختند. این مطالعات هیچ موردی را از مرگ‌ومیر یا بهبودی بالینی مرتبط در نمرات کیفیت زندگی گزارش نکردند. شواهد کافی برای نشان دادن تاثیر مداخله بر عملکرد ریه وجود نداشت. همه مطالعات عوارض جانبی را گزارش کردند؛ طیف وسیعی از عوارض جانبی وجود داشتند که هر یک توسط تعداد کمی از شرکت‌کنندگان در مطالعات گزارش شدند.
تعداد 16 مطالعه وجود داشت که ترکیبی از دو دارو (درمان دوگانه) را ارزیابی کردند، یا تزاکافتور به علاوه ایواکافتور یا لوماکافتور به علاوه ایواکافتور. یکی از شرکت‌کنندگانی که تزاکافتور به علاوه ایواکافتور را مصرف کرد، فوت کرد، اما به نظر نمی‌رسید که به درمان مرتبط باشد. هر دو درمان دوگانه منجر به بهبودی در سطح کیفیت زندگی و عملکرد ریه فرد بیمار شدند؛ نرخ تشدید ریوی (شعله‌ور شدن علائم) نیز کمتر بود. هیچ یک از درمان‌های دوگانه با عوارض جانبی شدید ارتباطی نداشتند، اگرچه افرادی که درمان را با لوماکافتور به علاوه ایواکافتور شروع کردند، به مدت یک تا دو هفته دچار تنگی نفس شدند؛ این وضعیت معمولا بدون نیاز به درمان بیشتر متوقف شد . نکته نگران‌کننده‌تر آنکه در مطالعات طولانی‌تر، برخی از افرادی که لوماکافتور را به علاوه ایواکافتور مصرف کردند، دچار افزایش فشار خون شدند. دو مورد (از بیش از 500 بیمار) حتی درمان لوماکافتور به علاوه ایواکافتور را به دلیل فشار خون بالا متوقف کردند. این عوارض جانبی برای ترکیب تزاکافتور به علاوه ایواکافتور گزارش نشدند.
تعداد 11 مطالعه در مورد ارزیابی ترکیبات مختلف از سه دارو (درمان سه‌گانه) وجود داشتند. این ترکیبات بر اساس تزاکافتور با ایواکافتور (یا دوییتیواکافتور، که نسخه مشابه ایواکافتور اما از نظر شیمیایی تغییر یافته است) بوده، و محققان سپس الکساکافتور، VX-659؛ VX-440 یا VX-152 را اضافه کرده و آنها را با سه‌گانه دارونما، یا تزاکافتور با ایواکافتور و یک دارونما مقایسه کردند. برخی از مطالعات گروه‌ها را بر اساس درمان و همچنین بر اساس واریانت‌های مختلف ژنتیکی تقسیم کردند. هیچ مطالعه‌ای مرگ‌ومیر را گزارش نکرد. درمان‌های سه‌گانه امتیازات کیفیت زندگی و عملکرد ریه را در همه مقایسه‌ها، بدون تفاوت در تعداد یا شدت عوارض جانبی، بهبود بخشیدند. افراد کمتری با دو نسخه از F508del که از الکساکافتور به همراه تزاکافتور به علاوه ایواکافتور استفاده کردند، نسبت به افراد دریافت‌کننده درمان کنترل، دچار تشدید حملات ریوی شدند.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
اطمینان ما به شواهد از نامطمئن تا بسیار قطعی متغیر بود، اما در مورد شواهد برای اکثر نتایج کاملا مطمئن بودیم. در حالی که مطالعات به‌طور کلی جزئیات کمی را در مورد طراحی خود ارائه دادند، بنابراین نتوانستیم قضاوت روشنی را در مورد سوگیری‌های بالقوه داشته باشیم، و نگرانی‌های کمتری با مطالعات بزرگتر و جدیدتر داشتیم. برخی از یافته‌های ما مبتنی بر مطالعاتی هستند که برای نشان دادن تاثیرات مهم بسیار کوچک بودند و نتایج 16 مطالعه ممکن است برای همه موارد pwCF قابل استفاده نباشند، زیرا آنها فقط شامل افراد در سنین خاص (یعنی فقط بزرگسالان یا فقط کودکان) بودند. همچنین، یک مطالعه طراحی غیرمعمول داشت که در آن به افراد تک درمانی و سپس درمان دوگانه داده شد.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
این مطالعه، مرور قبلی را به‌روز می‌کند. آخرین جست‌وجو برای دسترسی به شواهد، 28 نوامبر 2022 انجام شد.
شواهد کافی برای اثبات تاثیرات مهم بالینی تک درمانی اصلاحکننده در pwCF با F508del/F508del به دست نیامد.
داده‌های بیشتر در این مرور، شواهد مربوط به اثربخشی درمان دوگانه را کاهش داد؛ این عوامل دیگر نمی‌توانند به عنوان درمان استاندارد در نظر گرفته شوند. استفاده از آنها ممکن است در شرایط استثنایی مناسب باشد (مثلا اگر درمان سه‌گانه تحمل نشود یا به دلیل سن). هر دو روش درمانی دوگانه (لوماکافتور-ایواکافتور، تزاکافتور-ایواکافتور) منجر به بهبودی‌های کوچک مشابهی در QoL و عملکرد تنفسی با نرخ کمتر تشدید حملات ریوی می‌شوند. در حالی که اندازه تاثیرگذاری (effect size) مداخله برای QoL و FEV 1 هنوز به نفع درمان است، در مقایسه با یافته‌های قبلی کاهش یافته است. لوماکافتور-ایواکافتور با افزایش در تنگی نفس گذرای اولیه و افزایش طولانیمدتتر در فشار خون همراه بود (که با تزاکافتور-ایواکافتور مشاهده نشد). تزاکافتور-ایواکافتور عوارض کمتری داشتند، اگرچه داده‌ها در کودکان زیر 12 سال وجود ندارند. در این جمعیت، لوماکافتور-ایواکافتور تاثیر مهمی بر عملکرد تنفسی داشت و هیچ نگرانی در مورد بی‌خطری فوری آن مشاهده نشد، اما این یافته باید در برابر افزایش فشار خون و تنگی نفس مشاهده‌شده در داده‌های بزرگسالان با استفاده طولانیمدتتر از لوماکافتور-ایواکافتور متعادل شود.
داده‌های حاصل از کارآزمایی‌های درمان سه‌گانه، بهبودی را در چندین پیامد کلیدی، از جمله FEV 1 و QoL را نشان می‌دهند. احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در عوارض جانبی برای درمان سه‌گانه (الکساکافتور-تزاکافتور-ایواکافتور/دوییتیواکافتور؛ VX-659-تزاکافتور-ایواکافتور/دوییتیواکافتور؛ VX-440-تزاکافتور-ایواکافتور؛ VX-152-تزاکافتور-ایواکافتور) در pwCF با یک یا دو واریانت F508del با سن 12 سال یا بیشتر (شواهد با قطعیت متوسط) وجود دارد. انجام RCTهای بیشتر در کودکان زیر 12 سال و افراد با بیماری شدیدتر ریه مورد نیاز است.
فیبروز سیستیک (cystic fibrosis; CF) یک بیماری ژنتیکی شایع کوتاه‌کننده طول عمر است که به دلیل جهش در پروتئین تنظیم‌‌کننده هدایت ترانس‌ممبران (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; CFTR) فیبروز سیستیک ایجاد می‌شود. واریانت F508del از class II CFTR (در 90% افراد مبتلا به CF؛ (people with CF; pwCF) یافت می‌شود) متداول‌ترین واریانت ایجادکننده CF است. واریانت F508del فاقد عملکرد معنی‌دار CFTR است - پروتئین معیوب پیش از رسیدن به غشای سلولی تجزیه می‌شود، جایی که باید برای انتقال نمک از طریق اپیتلیال حضور داشته باشد. درمان اصلاحکننده می‌تواند برای بسیاری از موارد pwCF مفید باشد. این مرور، اصلاحکنندههای تکی (تک درمانی (monotherapy)) و هر ترکیبی را از اصلاح‌کننده‌ها (اغلب لوماکافتور (lumacaftor)؛ تزاکافتور (tezacaftor)؛ الکساکافتور (elexacaftor)؛ VX-659؛ VX-440 یا VX-152) و یک تقویت‌کننده (به عنوان مثال ایواکافتور (ivacaftor)) (درمان‌های دوگانه و سه‌گانه) را ارزیابی می‌کند.
ارزیابی تاثیرات اصلاحکنندههای CFTR (با یا بدون تقویت‌کننده‌ها) بر فواید و آسیب‌های بالینی مهم در موارد pwCF در هر سنی با جهش‌های class II CFTR (رایج‌ترین: F508del).
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های CF در کاکرین (28 نوامبر 2022)، فهرست منابع مقالات مرتبط و پایگاه ثبت آنلاین کارآزمایی‌ها (3 دسامبر 2022) را جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) (طراحی موازی (parallel design)) که اصلاحکنندههای CFTR را با کنترل در pwCF مبتلا به جهش‌های class II مقایسه کردند.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کرده، خطر سوگیری (bias) و کیفیت شواهد (درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE)) را ارزیابی کردند؛ برای دریافت اطلاعات بیشتر با محققین تماس گرفتیم.
تعداد 34 RCT (4781 شرکتکننده) را با طول دوره 1 روز تا 48 هفته را وارد کردیم؛ طول مدت بیشتر دو مطالعه لوماکافتور-ایواکافتور (lumacaftor-ivacaftor) داده‌های بیشتری را در مورد بی‌خطری (safety) مداخله در 96 هفته (1029 شرکتکننده) ارائه داد. هشت RCT تک درمانی (344 شرکتکننده) (4PBA؛ CPX؛ لوماکافتور، کاووسانستات (cavosonstat) و FDL169)؛ 16 RCT با درمان دوگانه (2627 شرکتکننده) (لوماکافتور-ایواکافتور یا تزاکافتور-ایواکافتور) و 11 RCT با درمان سه‌گانه (1804 شرکتکننده) (الکساکافتور-تزاکافتور-ایواکافتور/دوییتیواکافتور (deutivacaftor)؛ VX-659-تزاکافتور-ایواکافتور/دوییتیواکافتور؛ VX-440-تزاکافتور-ایواکافتور؛ VX-152-تزاکافتور-ایواکافتور) را ارزیابی کردیم. شرکت‌کنندگان در 21 RCT دارای ژنوتیپ F508del/F508del، در هفت RCT دارای 508del/minimal function (MF)، در یک RCT دارای ژنوتیپ‌های RCT F508del/gating، در یک RCT دارای ژنوتیپ‌های F508del/F508del یا ژنوتیپ‌های F508del/residual function، در یک RCT دارای ژنوتیپ‌های F508del/gating یا F508del/residual function، و در سه RCT دارای ژنوتیپ‌های F508del/F508del یا F508del/MF بودند.
قضاوت‌ها در مورد خطر سوگیری در طول مقایسه‌های مختلف متفاوت بودند. به دلیل محدودیت‌های سنی (مثلا فقط در بزرگسالان) یا طراحی‌های غیراستاندارد (تبدیل از تک درمانی به درمان ترکیبی)، نتایج حاصل از 16 RCT ممکن است برای تمام pwCF قابل استفاده نباشند.
تک درمانی
محققان هیچ موردی را از مرگ‌ومیر یا بهبودی بالینی در کیفیت زندگی (QoL) گزارش نکردند. شواهد کافی برای تعیین تاثیرات مداخله بر عملکرد ریه وجود نداشت.
هیچ RCT تک درمانی تحت کنترل با دارونما (placebo)، تفاوتی را در عوارض جانبی (AEs) خفیف، متوسط یا شدید نشان نداد؛ به دلیل تنوع و تعداد اندک شرکت‌کنندگان (همگی F508del/F508del)، ارزیابی ارتباط بالینی این وقایع دشوار است.
درمان دوگانه
در یک گروه تزاکافتور-ایواکافتور، یک مورد مرگ‌ومیر رخ داد (به نظر می‌رسید غیرمرتبط با داروی مورد مطالعه بود). نمرات QoL (دامنه تنفسی) به نفع استفاده از درمان لوماکافتور-ایواکافتور و تزاکافتور-ایواکافتور در مقایسه با دارونما در همه زمان‌ها بود (شواهد با قطعیت متوسط). در ماه ششم، تغییر نسبی در % پیش‌بینی شده حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (FEV 1 ) با همه درمان‌های دوگانه در مقایسه با دارونما بهبود یافت (شواهد با قطعیت بالا تا متوسط).
تعداد بیشتری از pwCF، تنگی نفس گذرای زودهنگام را با لوماکافتور-ایواکافتور گزارش کردند (نسبت شانس (OR): 2.05؛ 99% فاصله اطمینان (CI): 1.10 تا 3.83؛ I 2 = 0%؛ 2 مطالعه، 739 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بالا). در طول بیش از 120 هفته (دوره اولیه مطالعه و دوره پیگیری)، فشار خون سیستولیک تا 5.1 میلی‌متر جیوه و فشار خون دیاستولیک تا 4.1 میلی‌متر جیوه با درمان لوماکافتور-ایواکافتور با دوز 400 میلی‌گرم دو بار در روز (80 شرکتکننده) افزایش یافت. RCTهای تزاکافتور-ایواکافتور این عوارض جانبی را گزارش نکردند.
نرخ تشدید حملات ریوی در pwCF دریافت‌کننده درمان‌های کمکی با ایواکافتور در مقایسه با دارونما کاهش یافت (همگی دارای شواهدی با قطعیت متوسط): لوماکافتور با دوز 600 میلی‌گرم (نسبت خطر (HR): 0.70؛ 95% CI؛ 0.57 تا 0.87؛ I 2 = 0%؛ 2 مطالعه، 739 شرکتکننده)؛ لوماکافتور با دوز 400 میلی‌گرم (HR: 0.61؛ 95% CI؛ 0.49 تا 0.76؛ I 2 = 0%؛ 2 مطالعه؛ 740 شرکتکننده)؛ و تزاکافتور (HR: 0.64؛ 95% CI؛ 0.46 تا 0.89؛ 1 مطالعه؛ 506 شرکتکننده).
درمان سه‌گانه
هیچ مطالعه‌ای مرگ‌ومیر را گزارش نکرد (شواهد با قطعیت بالا). تمام شواهد دیگر با قطعیت پائین تا متوسط بودند. نمرات حوزه تنفسی کیفیت زندگی احتمالا با درمان سه‌گانه در مقایسه با کنترل در شش ماه (شش مطالعه) بهبود یافت. احتمالا یک تغییر نسبی و مطلق بیشتر در % پیش‌بینی شده FEV 1 با درمان سه‌گانه (چهار مطالعه در همه ترکیب‌ها) وجود داشت. تغییر مطلق در % پیش‌بینی شده FEV 1 احتمالا برای شرکت‌کنندگان F508del/MF که الکساکافتور-تزاکافتور-ایواکافتور مصرف کردند، در مقایسه با دارونما بیشتر بود (تفاوت میانگین (MD): 14.30؛ 95% CI؛ 12.76 تا 15.84؛ 1 مطالعه، 403 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، با نتایج مشابه برای دیگر ترکیبات دارویی و ژنوتیپ‌ها. تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در عوارض جانبی میان درمان سه‌گانه و کنترل وجود داشت (10 مطالعه). هیچ مطالعه‌ای زمان سپری شده تا تشدید حملات ریوی بعدی را گزارش نکرد، اما تعداد کمتری از شرکت‌کنندگان با F508del/F508del دچار تشدید ریوی با الکساکافتور-تزاکافتور-ایواکافتور در چهار هفته (OR: 0.17؛ 99% CI؛ 0.06 تا 0.45؛ 1 مطالعه، 175 شرکتکننده) و 24 هفته (OR: 0.29؛ 95% CI؛ 0.14 تا 0.60؛ 1 مطالعه، 405 شرکتکننده) شدند؛ نتایج مشابهی در دیگر درمان‌های سه‌گانه و ترکیبات ژنوتیپ مشاهده شد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.