ما 122 RCT (28,561 شرکت‌کننده) را وارد کردیم. از این تعداد، 83 RCT، شامل 21 مقایسه متفاوت، برای متاآنالیزها انتخاب شدند. شرکت‌کنندگان وارد شده مردان و زنانی با میانگین سنی 57.5 سال بودند که در شرایط بیمارستانی به کار گرفته شدند. بیست‌ونه مطالعه افرادی را وارد کردند که سرطان به مغز آن‌ها گسترش یافته بود. مداخلات به پنج گروه تقسیم شدند: شیمی‌درمانی مرسوم (شامل تک‌-دارویی و چند-دارویی)، بیوشیمی‌درمانی (ترکیبی از شیمی‌درمانی با سیتوکین‌ها (cytokine) مانند اینترلوکین-2 (interleukin-2) و اینترفرون-آلفا (interferon-alpha))، مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی (مانند آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 و anti-PD1)، داروهای هدفمند مولکول-کوچک تجویز شده برای ملانوم با تغییرات خاص ژنی (مانند مهار کننده‌های BRAF و مهار کننده‌های MEK)، و سایر عوامل (مانند داروهای آنتی‌-آنژیوژنیک (anti-angiogenic)). اغلب مداخلات با شیمی‌درمانی مقایسه شدند. در بسیاری از موارد، کارآزمایی‌ها توسط شرکت‌های داروسازی تولید کننده داروهای آزمایش شده مورد حمایت قرار گرفتند: این امر به ویژه در مورد کلاس‌های جدید داروها، مانند مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی و داروهای هدفمند مولکول-کوچک، صادق بود.

هنگامی که ترکیبی از چندین عامل شیمی‌درمانی (پلی‌-شیمی‌درمانی (polychemotherapy)) با شیمی‌درمانی تک‌-دارویی مقایسه شد، منجر به بقای بهتر بیمار که معنی‌دار و قابل توجه باشد، نشد (بقای کلی: HR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.16؛ 6 مطالعه؛ 594 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا؛ بقای بدون پیشرفت بیماری: HR: 1.07؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.25؛ 5 مطالعه؛ 398 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا). بیمارانی که درمان ترکیبی را دریافت کردند احتمالا با نرخ بالاتری از سمیّت دارویی (toxicity) روبه‌رو شدند (RR: 1.97؛ 95% CI؛ 1.44 تا 2.71؛ 3 مطالعه؛ 390 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط) (سمیّت دارویی را بر اساس مقیاس سازمان جهانی بهداشت به صورت وقوع عوارض جانبی درجه 3 (G3) یا بالاتر تعریف کردیم).

در مقایسه با شیمی‌درمانی، بیوشیمی‌درمانی (شیمی‌درمانی همراه با اینترفرون-آلفا و اینترلوکین-2) بقای بدون پیشرفت بیماری را بهبود بخشید (HR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.83 تا 0.99؛ 6 مطالعه؛ 964 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا)، اما منجر به بهبود قابل توجه در بقای کلی بیمار نشد (HR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.06؛ 7 مطالعه؛ 1317 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا). بیوشیمی‌درمانی میزان بالاتری را از سمیّت دارویی ایجاد کرد (RR: 1.35؛ 95% CI؛ 1.14 تا 1.61؛ 2 مطالعه؛ 631 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا).

با در نظر گرفتن مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 به همراه شیمی‌درمانی ممکن است شانس بقای بدون پیشرفت بیماری را در مقایسه با شیمی‌درمانی تنها افزایش دهند (HR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.63 تا 0.92؛ 1 مطالعه؛ 502 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط)، اما شاید بقای کلی را به‌طور معنی‌داری بهبود نبخشند (HR: 0.81؛ 95% CI؛ 0.65 تا 1.01؛ 2 مطالعه؛ 1157 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین). آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 در مقایسه با شیمی‌درمانی تنها، احتمال دارد که با نرخ بالاتری از سمیّت دارویی همراه باشند (RR: 1.69؛ 95% CI؛ 1.19 تا 2.42؛ 2 مطالعه؛ 1142 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط).

آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 (مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی) در مقایسه با شیمی‌درمانی، بقای کلی بیماران را بهبود بخشیده (HR: 0.42؛ 95% CI؛ 0.37 تا 0.48؛ 1 مطالعه؛ 418 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا) و احتمالا منجر به بهبود بقای بدون پیشرفت بیماری نیز شدند (HR: 0.49؛ 95% CI؛ 0.39 تا 0.61؛ 2 مطالعه؛ 957 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 همچنین ممکن است منجر به بروز سمیّت دارویی کمتری نسبت به شیمی‌درمانی شوند (RR: 0.55؛ 95% CI؛ 0.31 تا 0.97؛ 3 مطالعه؛ 1360 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین).

آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 عملکرد بهتری از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 از نظر بقای کلی (HR: 0.63؛ 95% CI؛ 0.60 تا 0.66؛ 1 مطالعه؛ 764 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا) و بقای بدون پیشرفت بیماری (HR: 0.54؛ 95% CI؛ 0.50 تا 0.60؛ 2 مطالعه؛ 1465 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا) داشتند. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 نسبت به آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 ممکن است به پیامدهای سمیّت دارویی بهتری منجر شوند (RR: 0.70؛ 95% CI؛ 0.54 تا 0.91؛ 2 مطالعه؛ 1465 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین).

ترکیب آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 با anti-PD1 در مقایسه با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 تنها، با بقای بدون پیشرفت بیماری بهتری همراه بودند (HR: 0.40؛ 95% CI؛ 0.35 تا 0.46؛ 2 مطالعه؛ 738 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا). ممکن است تفاوت معنی‌داری در پیامدهای سمیّت دارویی وجود نداشته باشد (RR: 1.57؛ 95% CI؛ 0.85 تا 2.92؛ 2 مطالعه؛ 764 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین) (هیچ داده‌ای برای بقای کلی بیمار در دسترس نبود).

کلاس داروهای هدفمند مولکول-کوچک، مهار کننده‌های BRAF (که منحصرا در برابر ملانوم با جهش BRAF فعال هستند)، از نظر بقای کلی بهتر از شیمی‌درمانی عمل می‌کنند (HR: 0.40؛ 95% CI؛ 0.28 تا 0.57؛ 2 مطالعه؛ 925 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا) و بقای بدون پیشرفت بیماری (HR: 0.27؛ 95% CI؛ 0.21 تا 0.34؛ 2 مطالعه؛ 925 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا)، و ممکن است تفاوت معنی‌داری در سمیّت دارویی وجود نداشته باشد (RR: 1.27؛ 95% CI؛ 0.48 تا 3.33؛ 2 مطالعه؛ 408 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین).

مهار کننده‌های MEK (که منحصرا در برابر ملانوم با جهش BRAF فعال هستند) در مقایسه با شیمی‌درمانی، ممکن است بقای کلی بیمار را به‌طور معنی‌داری بهبود نبخشند (HR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.58 تا 1.25؛ 3 مطالعه؛ 496 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین)، اما احتمالا منجر به بهبود بیشتری در بقای بدون پیشرفت بیماری می‌شوند (HR: 0.58؛ 95% CI؛ 0.42 تا 0.80؛ 3 مطالعه؛ 496 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). با این حال، مهار کننده‌های MEK احتمالا دارای نرخ بالاتری از سمیّت دارویی هستند (RR: 1.61؛ 95% CI؛ 1.08 تا 2.41؛ 1 مطالعه؛ 91 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط).

ترکیبی از مهار کننده‌های BRAF و MEK در مقایسه با مهار کننده‌های BRAF، با بقای کلی بهتری همراه بودند (HR: 0.70؛ 95% CI؛ 0.59 تا 0.82؛ 4 مطالعه؛ 1784 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا). مهار کننده‌های BRAF و MEK همچنین ممکن است از لحاظ بقای بدون پیشرفت بیماری بهتر باشند (HR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.44 تا 0.71؛ 4 مطالعه؛ 1784 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط)، و احتمالا به نظر می‌رسد که تفاوت معناداری در سمیّت دارویی ناشی از آن‌ها وجود ندارد (RR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.20؛ 4 مطالعه؛ 1774 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط).

ترکیب شیمی‌درمانی با داروهای آنتی‌آنژیوژنیک در مقایسه با شیمی‌درمانی، احتمالا با بقای کلی (HR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.45 تا 0.81؛ شواهد با کیفیت متوسط) و بقای بدون پیشرفت (HR: 0.69؛ 95% CI؛ 0.52 تا 0.92، شواهد با کیفیت متوسط) بهتری همراه بود. احتمالا در رابطه با سمیّت دارویی تفاوتی وجود نداشته باشد (RR: 0.68؛ 95% CI؛ 0.09 تا 5.32؛ شواهد با کیفیت پائین). تمام نتایج برای این مقایسه بر اساس 324 شرکت‌کننده از 2 مطالعه به دست آمد.

متاآنالیز شبکه‌ای بر شیمی‌درمانی به عنوان یک مقایسه کننده معمول متمرکز بود و در حال حاضر درمان‌هایی تائید شدند که برای اثربخشی آن‌ها شواهدی با کیفیت بالا تا متوسط (به صورت تاثیر درمان بر بقای بدون پیشرفت بیماری نشان داده شد) وجود داشت (بر اساس نتایج فوق): بیوشیمی‌درمانی (هم اینترفرون آلفا و هم اینترلوکین-2)؛ آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4؛ آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1؛ آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 همراه با anti-PD1؛ مهار کننده‌های BRAF؛ مهار کننده‌های MEK؛ مهار کننده‌های BRAF به همراه MEK. تجزیه‌و‌تحلیل (که در آن 19 RCT و 7632 شرکت‌کننده وارد شد) 21 مقایسه غیر-مستقیم را ایجاد کرد.

بهترین شواهد (شواهد با کیفیت متوسط) برای بقای بدون پیشرفت بیماری برای مقایسه‌های غیر-مستقیم زیر یافت شد:
• هم ترکیب مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی (HR: 0.30؛ 95% CI؛ 0.17 تا 0.51) و هم داروهای هدفمند مولکول-کوچک (HR: 0.17؛ 95% CI؛ 0.11 تا 0.26) ممکن است بقای بدون پیشرفت بیماری را نسبت به شیمی‌درمانی بهبود بخشند؛
• هم مهار کننده‌های BRAF (HR: 0.40؛ 95% CI؛ 0.23 تا 0.68) و هم ترکیبی از داروهای هدفمند مولکول-کوچک (HR: 0.22؛ 95% CI؛ 0.12 تا 0.39) احتمالا با بقای بدون پیشرفت بیماری بهتری در مقایسه با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CTLA4 همراه بودند؛
• بیوشیمی‌درمانی (HR: 2.81؛ 95% CI؛ 1.76 تا 4.51) ممکن است منجر به بقای بدون پیشرفت بیماری بدتری نسبت به مهار کننده‌های BRAF شود؛
• ترکیب داروهای هدفمند مولکول-کوچک احتمالا بقای بدون پیشرفت بیماری (HR: 0.38؛ 95% CI؛ 0.21 تا 0.68) را در مقایسه با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 بهبود بخشید؛
• هم بیوشیمی‌درمانی (HR: 5.05؛ 95% CI؛ 3.01 تا 8.45) و هم مهار کننده‌های MEK (HR: 3.16؛ 95% CI؛ 1.77 تا 5.65) احتمالا با بقای بدون پیشرفت بیماری بدتری در مقایسه با ترکیب داروهای هدفمند مولکول-کوچک همراه بودند؛ و
• احتمالا بیوشیمی‌درمانی با بقای بدون پیشرفت بیماری بدتری (HR: 2.81؛ 95% CI؛ 1.54 تا 5.11) در مقایسه با ترکیب مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی همراه بود.

بهترین شواهد (شواهد با کیفیت متوسط) برای سمیّت دارویی برای مقایسه‌های غیر-مستقیم زیر یافت شد:
• ترکیبی از مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی (RR: 3.49؛ 95% CI؛ 2.12 تا 5.77) احتمالا سمیّت دارویی را در مقایسه با شیمی‌درمانی افزایش دادند؛
• ترکیبی از مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی احتمالا سمیّت دارویی (RR: 2.50؛ 95% CI؛ 1.20 تا 5.20) را در مقایسه با مهار کننده‌های BRAF بیشتر کردند؛
• ترکیبی از مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی احتمالا سمیّت دارویی (RR: 3.83؛ 95% CI؛ 2.59 تا 5.68) را در مقایسه با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1 افزایش می‌دهند؛ و
• بیوشیمی‌درمانی احتمالا با سمیّت دارویی کمتری (RR: 0.41؛ 95% CI؛ 0.24 تا0.71) نسبت به ترکیبی از مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی همراه بود.

رتبه‌بندی بر مبنای متاآنالیز شبکه‌ای نشان داد که ترکیب مهار کننده‌های BRAF با MEK موثرترین استراتژی از نظر بقای بدون پیشرفت بیماری است، در حالی که آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-PD1با کمترین سمیّت دارویی مرتبط بودند.

به‌طور کلی، خطر سوگیری کارآزمایی‌های وارد شده ممکن است محدود در نظر گرفته شود. با توجه به 122 کارآزمایی وارد شده در این مطالعه مروری و هفت نوع سوگیری که بررسی شدند، 854 مورد ارزیابی را انجام دادیم که فقط هفت مورد از آن‌ها (< 1%) در شش کارآزمایی خطر بالایی را به خود اختصاص دادند.