研究背景
黑色素瘤是最危险的常见皮肤癌。早期诊断提供了最好的治愈机会。受早期黑色素瘤影响的人约占所有黑色素瘤患者的70%至80%，可以通过手术切除原始肿瘤（称为原发性肿瘤）进行治疗。然而，当在后期检测到原发性黑色素瘤时，疾病可能会扩散到最近的淋巴结（作为身体免疫系统一部分的腺体）和远处的部位，例如肺、肝、骨和脑。在这种情况下，系统化疗（给予杀死全身细胞的药物）和生物化疗（化疗与可以改善免疫反应的物质相结合，称为免疫刺激细胞因子，如白介素-2和干扰素-α）作为主要治疗方法已超过三十年，但是只有少数人会经历原发性肿瘤的自发性（即非治疗所致）消退。
在过去的几年中，新型药物已经被使用，并取得了良好的效果。我们旨在研究新的系统治疗与旧疗法，以及它们彼此之间在生存期、可接受性、肿瘤反应和生活质量方面的比较。我们评估了转移性黑色素瘤患者（AJCC TNM IV 期）的这些结局。
系统综述问题
我们旨在评估系统治疗对转移性皮肤黑色素瘤（皮肤组织黑色素瘤）患者的影响。我们检索了截至2017年10月的相关试验，纳入了122项研究。
我们总结了黑色素瘤治疗（系统给药）的结果，例如常规化疗、生物化疗，以及新型药物，例如免疫检查点抑制剂（抗CTLA4和抗PD1单克隆抗体，它们增加了免疫系统的抗肿瘤活性）、小分子靶向药物（仅作用于含有促进肿瘤进展的特定BRAF基因突变的黑色素瘤的BRAF抑制剂，以及作用于相同分子路径的MEK抑制剂）和抗血管生成药物（减少对癌细胞的血液供应）。我们将这些治疗与常规化疗进行了比较。
研究特征
所有122项研究均为随机对照试验，招募了转移性皮肤黑色素瘤患者并比较了不同的系统治疗（28,561名受试者）。研究受试者为成年男女，平均年龄为57.5岁。有29项研究纳入癌症已经扩散到大脑的人，这很重要，因为脑转移瘤的检测和治疗往往面临独特的挑战。大多数治疗与化疗进行了比较，所有研究均在医院进行。通常，生产受试药物的制药公司也会赞助对其进行评估的研究，特别是在新型药物的情况下，如免疫检查点抑制剂和小分子靶向药物。
主要研究结果
与常规化疗相比，一些治疗方法可以改善转移性黑色素瘤患者的无进展生存期。其中包括生物化疗（高质量证据）、抗CTLA4单克隆抗体加化疗（中等质量证据）、抗PD1单克隆抗体（中等质量证据）、BRAF抑制剂（高质量证据）、MEK抑制剂（中等质量证据）和抗血管生成药物（中等质量证据）。然而，几种化疗药物联合使用（综合化疗）没有发现差异（高质量证据）。此外，免疫检查点抑制剂（抗PD1加抗CTLA4单克隆抗体）的组合表现优于单独的抗CTLA4单克隆抗体（高质量证据），但抗PD1单克隆抗体的表现优于抗CTLA4单克隆抗体（高质量证据）。对于有BRAF基因改变的黑色素瘤患者，小分子抑制剂（BRAF加MEK抑制剂）的组合比单独使用BRAF抑制剂的结果更好（中等质量证据）。
与标准化疗（高质量证据）或抗CTLA4单克隆抗体（高质量证据）相比，抗PD1单克隆抗体改善了患者的总生存期。与单独化疗相比，BRAF抑制剂（高质量证据）和抗血管生成药物联合化疗（中等质量证据）也可延长总生存期，但抗CTLA4单克隆抗体加化疗（低质量证据）、MEK制剂（低质量证据）、联合多种化疗药物（综合化疗）（高质量证据）或生物化疗（高质量证据）并未显著改善总生存期。我们还发现，小分子抑制剂的组合比单独使用BRAF抑制剂的效果更好（高质量证据）。没有抗CTLA4单克隆抗体单独使用与抗CTLA4和抗PD1单克隆抗体联合使用相比的总生存期数据。
在毒性方面（定义为严重副作用的发生），生物化疗（高质量证据）、抗CTLA4单克隆抗体（中等质量证据）、综合化疗（中等质量证据）和MEK抑制剂（中等质量证据）与化疗相比毒性更差。相比之下，抗PD1单克隆抗体似乎比单独的化疗耐受性更好。抗PD1单克隆抗体似乎也比抗CTLA4单克隆抗体具有更好的耐受性。然而，支持这些发现的证据质量被评估为低质量。此外，抗PD1加抗CTLA4单克隆抗体与单用抗CTLA4单克隆抗体相比（低质量证据），抗血管生成药物联合化疗与化疗相比（低质量证据）, BRAF抑制剂与化疗相比（低质量证据），以及BRAF加MEK抑制剂与单用BRAF抑制剂相比（中等质量证据），它们之间的副作用发生频率没有显著差异。
我们还进行了一项分析，比较了研究中未直接比较的治疗方法，这被称为网状meta分析。对于无进展生存期的结局，仅查看可用的最佳证据，我们发现了以下结果（请注意，由于最高质量水平是中等质量，以下结果只能被认为是可能的）：
• 与化疗相比，联合使用免疫检查点抑制剂和联合使用小分子靶向药物都更受青睐；
• 与抗CTLA4单克隆抗体相比，BRAF抑制剂和联合使用小分子靶向药物都更受青睐；
• 与BRAF抑制剂相比，生物化疗的效果较差；
• 与抗PD1单克隆抗体相比，联合使用小分子靶向药物更受青睐；
• 与联合使用小分子靶向药物相比，生物化疗和MEK抑制剂的效果更差；
• 与联合使用免疫检查点抑制剂相比，生物化疗的效果更差。
对于毒性的结局，仅查看可用的最佳证据，发现以下结果（同样，证据质量不高于中等质量）：
• 与化疗相比，联合使用免疫检查点抑制剂的效果更差；
• 与BRAF抑制剂相比，联合使用免疫检查点抑制剂的效果更差；
• 与抗PD1单克隆抗体相比，联合使用免疫检查点抑制剂的效果更差；
• 与联合使用免疫检查点抑制剂相比，生物化疗更受青睐。
我们的研究结果显示，对于有BRAF基因改变的黑色素瘤患者，至少在无进展生存期方面，联合使用小分子靶向药物（BRAF加MEK抑制剂）是最有效的治疗策略；然而，与在接受抗PD1单克隆抗体（可用于所有黑色素瘤类型）治疗的患者中观察到的效果相比，这种联合疗法的严重毒性率更高，并且在耐受性方面排名最高。
这些结果需要通过随机试验进行长期分析才能得到证实，尤其要注意对患者总体生存期的影响。
证据质量
GRADE研究结果表明，在四种结局（毒性）中的三种（总生存期、无进展生存期和肿瘤反应），大多数证据为中等至高等质量。由于一些比较中的受试者数量少、研究之间存在差异以及试验报告情况不佳，证据质量有所降低。
我们发现高质量证据表明，许多治疗方法比化疗疗效更好，尤其是最近实施的治疗方法，例如用于治疗具有特定基因突变的黑色素瘤的小分子靶向药物。与化学疗法相比，生物化疗（在这种情况下，化学疗法与干扰素α和白细胞介素2联合）和BRAF抑制剂改善了无进展生存期；BRAF抑制剂（用于BRAF突变的黑色素瘤）和抗PD1单克隆抗体改善了总生存期。然而，就无进展生存期和总生存期而言，综合化疗和单药化疗之间没有差异。与化疗相比，生物化疗并未显著提高总生存期，并且具有更高的毒性发生率。
一些证据表明联合治疗比单一治疗效果更好：与单独使用抗CTLA4单克隆抗体相比，抗PD1单克隆抗体单独使用或与抗CTLA4联合使用可改善无进展生存期。就总生存期而言，抗PD1单克隆抗体的表现优于抗CTLA4单克隆抗体，与单独使用BRAF抑制剂相比，对BRAF突变黑色素瘤而言，BRAF联合MEK抑制剂与更好的总生存期相关。
BRAF联合MEK抑制剂（只能用于BRAF突变的黑色素瘤患者）似乎是最有效的治疗方法（基于无进展生存期的结果），而抗PD1单克隆抗体似乎是毒性最低且最易接受的治疗方式。
由于不精确性、研究间异质性和试验报告不标准，而导致证据质量降低。未来的研究应确保解决这些能使证据质量降低的影响因素。未来研究的临床领域应包括新的治疗药物（即免疫检查点抑制剂和靶向治疗）对总生存期的长期影响，以及用于黑色素瘤治疗的药物组合；研究还应调查生物标志物的潜在影响。
转移性皮肤黑色素瘤（一种皮肤癌）患者的预后通常很差。最近，新型药物（例如免疫检查点抑制剂和小分子靶向药物）显著改善了患者的预后，这极大地改变了黑色素瘤治疗管理的前景。本综述是发表于2000年的Cochrane系统综述的更新。
评估系统治疗对转移性皮肤黑色素瘤的有益和有害影响。
我们检索了下列数据库，检索时间截至2017年10月：Cochrane皮肤组专业注册库（ Cochrane Skin Group Specialised Register）、Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL）、MEDLINE、Embase和LILACS。我们还在2017年2月检索了5个试验注册库和ASCO数据库，并检查了纳入研究的参考文献列表，以进一步查找相关的随机对照试验（Randomised Controlled Trials, RCT）。
我们考虑了对无法切除的淋巴结转移和远处转移性皮肤黑色素瘤患者进行系统治疗对比任何其他治疗的随机对照试验，并检查了纳入研究的参考文献列表，以进一步查找相关试验。
两名综述作者提取资料，第三名综述作者独立验证提取的资料。采用网状meta分析方法进行间接比较，并根据其有效性（通过对生存的影响来测量）和伤害（通过高级别毒性的发生来衡量）对治疗进行排序。两位综述作者根据Cochrane标准独立评估了纳入研究的偏倚风险，并基于GRADE标准评估了证据质量。
共纳入122项RCT（包含28,561名受试者），其中包含21项不同对照的83项RCT被纳入meta分析。纳入的受试者是从医院招募的平均年龄为57.5岁的男性和女性。29项研究纳入了癌症已经扩散到脑部的患者。干预措施分为五组：常规化疗（包括单药和综合化疗）、生物化疗（与白细胞介素2和干扰素α等细胞因子联合化疗）、免疫检查点抑制剂（如抗CTLA4和抗PD1单克隆抗体） ，用于具有特定基因改变的黑色素瘤的小分子靶向药物（如BRAF抑制剂和MEK抑制剂），以及其他药物（如抗血管生成药物）。大多数干预措施与化疗进行了比较。在多数情况下，试验是由生产受试药物的制药公司赞助的，对于新型药物尤其如此，例如免疫检查点抑制剂和小分子靶向药物。
与单药化疗相比，多种化疗药物联合（综合化疗）并未获得显著更长的生存期（总生存期：HR=0.99, 95% CI [0.85, 1.16]，6项研究，594名受试者；高质量证据。无进展生存期：HR=1.07, 95% CI [0.91, 1.25]，5项研究，398名受试者；高质量证据。）接受联合治疗的患者可能承受更高的毒性发生率（RR=1.97, 95% CI [1.44, 2.71]，3项研究，390名受试者；中等质量证据）。（根据世界卫生组织的量表，我们将毒性定义为发生3级(G3)或更高级别的不良反应。）
与化疗相比，生物化疗（化疗联合干扰素α和白细胞介素2）改善了无进展生存期（HR=0.90, 95% CI [0.83, 0.99]，6项研究，964名受试者；高质量证据），但没有显著改善总生存期（HR=0.94, 95% CI [0.84, 1.06]，7项研究，1317名受试者；高质量证据）。生物化疗的毒性发生率更高（RR=1.35, 95% CI [1.14, 1.61]，2项研究，631名受试者；高质量证据）。
关于免疫检查点抑制剂，与单独化疗相比，抗CTLA4单克隆抗体联合化疗可能会改善无进展生存期（HR=0.76, 95% CI [0.63, 0.92]，1项研究，502名受试者；中等质量证据），但可能不会显著改善总生存期（HR=0.81, 95% CI [0.65, 1.01]，2项研究，1157名受试者；低质量证据）。与单独化疗相比，抗CTLA4单克隆抗体可能与更高的毒性发生率相关（RR=1.69, 95% CI [1.19, 2.42]，2项研究，1142名受试者；中等质量证据）。
与化疗相比，抗PD1单克隆抗体（免疫检查点抑制剂）改善了总生存期（HR=0.42, 95% CI [0.37, 0.48]，1项研究，418名受试者；高质量证据），并可能改善无进展生存期（HR=0.49, 95% CI [0.39, 0.61]，2项研究，957名受试者；中等质量证据）。抗PD1单克隆抗体导致的毒性也可能低于化疗（RR=0.55, 95% CI [0.31, 0.97]，3项研究，1360名受试者；低质量证据）。
抗PD1单克隆抗体在总生存期（HR=0.63, 95% CI [0.60, 0.66]，1项研究，764名受试者；高质量证据）和无进展生存期（HR=0.54, 95% CI [0.50, 0.60]，2项研究，1465名受试者；高质量证据）方面优于抗CTLA4单克隆抗体，且可能比抗CTLA4单克隆抗体有更好的毒性结局（RR=0.70, 95% CI [0.54, 0.91]，2项研究，1465名受试者；低质量证据）。
与单独使用抗CTLA4单克隆抗体相比，抗CTLA4和抗PD1单克隆抗体联合治疗与更好的无进展生存期相关（HR=0.40, 95% CI [0.35, 0.46]，2项研究，738名受试者；高质量证据)，而毒性结局可能没有显著差异（RR=1.57, 95% CI [0.85, 2.92]，2项研究，764名受试者；低质量证据）（没有关于总生存期的数据）。
小分子靶向药物BRAF抑制剂（仅对BRAF突变的黑色素瘤有效）在总生存期（HR=0.40, 95% CI [0.28, 0.57]，2项研究，925名受试者；高质量证据）和无进展生存期（HR=0.27, 95% CI [0.21, 0.34]，2项研究，925名受试者；高质量证据）方面优于化疗，而毒性可能没有显著差异（RR=1.27, 95% CI [0.48, 3.33]，2项研究，408名受试者；低质量证据）。
与化疗相比，MEK抑制剂（仅对BRAF突变黑色素瘤有效）可能不会显著改善总生存期（HR=0.85, 95% CI [0.58, 1.25]，3项研究，496名受试者；低质量证据），但它们可能会导致更好的无进展生存期（HR=0.58, 95% CI [0.42, 0.80]，3项研究，496名受试者；中等质量证据）。然而，MEK抑制剂可能导致更高的毒性率（RR=1.61, 95% CI [1.08, 2.41]，1项研究，91名受试者；中等质量证据）。
与BRAF抑制剂相比，BRAF和MEK抑制剂联合治疗与更高的总生存期相关（HR=0.70, 95% CI [0.59, 0.82]，4项研究，1784名受试者；高质量证据）。BRAF和MEK抑制剂联合可能改善无进展生存期（HR=0.56, 95% CI [0.44, 0.71]，4项研究，1784名受试者；中等质量证据），但毒性似乎没有显著差异（RR=1.01, 95% CI [0.85, 1.20]，4项研究，1774名受试者；中等质量证据）。
与化疗相比，化疗联合抗血管生成药物可能与更好的总生存期（HR=0.60, 95% CI [0.45, 0.81]；中等质量证据）和无进展生存期（HR=0.69, 95% CI [0.52, 0.92]；中等质量证据）相关，在毒性方面可能没有差异（RR=0.68, 95% CI [0.09, 5.32]；低质量证据）。此比较的所有结果均基于2项研究的324名受试者。
网状meta分析的重点是作为共同对照的化疗，以及下述因在疗效（如在无进展生存期的治疗效果）方面有中高质量证据（基于上述结果）被批准用于治疗的疗法：生物化疗（同时使用干扰素α和白细胞介素2）；抗CTLA4单克隆抗体；抗PD1单克隆抗体；抗CTLA4加抗PD1单克隆抗体；BRAF抑制剂；MEK抑制剂，以及BRAF加MEK抑制剂。分析（包括19项RCT和7632名受试者）产生了21项间接比较。
以下间接比较发现了无进展生存期的最佳证据（中等质量证据）：
• 与化疗相比，免疫检查点抑制剂（HR=0.30, 95% CI [0.17, 0.51]）和小分子靶向药物（HR=0.17, 95% CI [0.11, 0.26]）联合可能会改善无进展生存期；
• 与抗CTLA4单克隆抗体相比，BRAF抑制剂（HR=0.40, 95% CI [0.23, 0.68]）和小分子靶向药物联合（HR=0.22, 95% CI [0.12, 0.39]）可能与更好的无进展生存期相关;
• 与BRAF抑制剂相比，生物化疗（HR=2.81, 95% CI [1.76, 4.51]）可能导致更差的无进展生存期；
• 与抗PD1单克隆抗体相比，小分子靶向药物的联合可能会改善无进展生存期（HR=0.38, 95% CI [0.21, 0.68]）；
• 与小分子靶向药物联合相比，生物化疗（HR=5.05, 95% CI [3.01, 8.45]）和MEK抑制剂（HR=3.16, 95% CI [1.77, 5.65]）可能与更差的无进展生存期相关；
• 与免疫检查点抑制剂联合相比，生物化疗可能与更差的无进展生存期相关（HR=2.81, 95% CI [1.54, 5.11]）。
以下间接比较发现了毒性作用的最佳证据（中等质量证据）：
• 与化疗相比，免疫检查点抑制剂联合（RR=3.49, 95% CI [2.12, 5.77]）可能会增加毒性；
• 与BRAF抑制剂相比，免疫检查点抑制剂联合可能会增加毒性（RR=2.50, 95% CI [1.20, 5.20]）；
• 与抗PD1单克隆抗体相比，免疫检查点抑制剂联合可能会增加毒性（RR=3.83, 95% CI [2.59, 5.68]）；
• 与免疫检查点抑制剂联合相比，生物化疗可能与较低的毒性（RR=0.41, 95% CI [0.24, 0.71]）有关。
基于网状meta分析的排名显示，BRAF加MEK抑制剂的组合在无进展生存期方面是最有效的策略，而抗PD1单克隆抗体的毒性最低。
总体而言，纳入试验的偏倚风险可以认为是有限的。在考虑本综述中包含的122项试验和我们评估的7种偏倚类型时，我们进行了854项评估，其中只有7项（<1%）评估将6项试验评价为高风险。
译者：兰慧（Cochrane中国协作网成员单位，兰州大学健康数据科学研究院），审校：任梦娟（Cochrane中国协作网成员单位，兰州大学健康数据科学研究院）。2022年7月27日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com