Актуальность

Меланома - это самый опасный и распространенный рак кожи. Ранняя диагностика предполагает лучшие шансы на излечение. Люди, страдающие ранней стадией меланомы, составляют около 70-80% всех больных меланомой, и могут быть вылечены путем хирургического удаления исходной опухоли (известной как первичная опухоль). Однако при обнаружении первичной меланомы на более поздней стадии существует риск распространения заболевания на ближайшие лимфатические узлы (железы, входящие в иммунную систему организма) и отдаленные участки, такие как легкие, печень, кости и мозг. В этом случае системная химиотерапия (препараты, убивающие клетки во всем организме) и биохимиотерапия (химиотерапия в сочетании с веществами, способными улучшить иммунный ответ, известными как иммуностимулирующие цитокины, такие как интерлейкин-2 и интерферон-альфа) являются основными видами лечения на протяжении более трех десятилетий. Однако лишь у немногих людей наблюдается спонтанная (т.е. не являющаяся результатом терапии) регрессия первичной опухоли.

За последние несколько лет были использованы новые классы лекарств с многообещающими результатами. Мы стремились сравнить новые системные методы лечения со старыми, а также друг с другом с точки зрения выживаемости, приемлемости, ответа опухоли и качества жизни. Мы оценили эти исходы у людей с метастатической меланомой (стадии AJCC TNM IV).

Вопрос обзора

Мы поставили целью оценить эффект системного лечения людей с метастатической кожной меланомой (меланомой кожной ткани). Мы провели поиск соответствующих исследований по октябрь 2017 года и включили 122 исследования.

Мы обобщили результаты лечения меланомы (доставляемого системно), такие как обычная химиотерапия, биохимиотерапия, а также более новые классы лекарств, такие как ингибиторы иммунных контрольных точек (анти-CTLA4 и моноклональные антитела против PD1, которые повышают противоопухолевую активность иммунной системы), таргетные низкомолекулярные лекарства (ингибиторы BRAF, которые используются только при меланомах, содержащих специфические мутации генов BRAF, которые способствуют опухолевой прогрессии, и ингибиторы MEK, которые работают на том же молекулярном пути), а также антиангиогенные лекарства (которые уменьшают кровоснабжение раковых клеток). Мы сравнили эти виды лечения с обычной химиотерапией.

Характеристика исследований

Все 122 исследования представляли собой рандомизированные контролируемые испытания, в которые были включены участники с метастатической кожной меланомой и в которых сравнивали различные системные методы лечения (28 561 участник). Участниками исследования были взрослые люди обоего пола, средний возраст которых составлял 57,5 лет. Было проведено 29 исследований, в которых приняли участие люди, у которых меланома метастазировала в мозг, что важно, поскольку обнаружение и лечение метастазов в мозге часто представляет собой уникальную задачу. Большинство методов лечения сравнивали с химиотерапией, и все исследования были проведены в больницах. Часто фармацевтические компании, производящие тестируемое лекарство, также спонсировали исследование, в котором оно было оценено, особенно в случае новых классов лекарств, таких как ингибиторы иммунных контрольных точек и низкомолекулярные таргетные средства.

Основные результаты

По сравнению с обычной химиотерапией, некоторые методы лечения могут улучшить выживаемость без прогрессирования людей с метастатической меланомой. К ним относятся биохимиотерапия (доказательства высокого качества), моноклональные антитела против CTLA4 плюс химиотерапия (доказательства среднего качества), моноклональные антитела против PD1 (доказательства среднего качества), ингибиторы BRAF (доказательства высокого качества), ингибиторы MEK (доказательства умеренного качества) и антиангиогенные лекарства (доказательства среднего качества). Однако не было обнаружено какой-либо разницы при использовании комбинации из нескольких химиотерапевтических средств (полихимиотерапия) (доказательства высокого качества). Более того, комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек (анти-PD1 плюс моноклональные антитела анти-CTLA4) показала лучшие результаты, чем только моноклональные антитела анти-CTLA4 (доказательства высокого качества), но моноклональные антитела анти-PD1 показали лучшие результаты, чем моноклональные антитела антиCTLA4 (доказательства высокого качества). Сочетание ингибиторов малых молекул (ингибиторы BRAF плюс ингибиторы MEK) приводит к лучшим результатам, чем только BRAF-ингибиторы (доказательства среднего качества) у людей с меланомой, у которых имеется изменение гена BRAF.

Моноклональные антитела против PD1 улучшили общую выживаемость пациентов по сравнению со стандартной химиотерапией (доказательства высокого качества) или с моноклональными антителами анти-CTLA4 (доказательства высокого качества). По сравнению с только химиотерапией, как ингибиторы BRAF (доказательства высокого качества), так и антиангиогенные средства в сочетании с химиотерапией (доказательства умеренного качества) также продлевают общую выживаемость, но анти-CTLA4 моноклональные антитела плюс химиотерапия (доказательства низкого качества), ингибиторы MEK (доказательства низкого качества), комбинации химиотерапевтических средств (полихимиотерапия) (доказательства высокого качества) или биохимиотерапия (доказательства высокого качества) не привели к значимому улучшению общей выживаемости. Мы также обнаружили, что комбинация низкомолекулярных ингибиторов работала лучше, чем только ингибиторы BRAF (доказательства высокого качества). Нет данных по общей выживаемости для моноклональных антител анти-CTLA4 в монотерапии по сравнению с комбинацией анти-CTLA4 плюс анти-PD1 моноклональных антител.

С точки зрения токсичности (определяемой как возникновение серьезных побочных эффектов), биохимиотерапия (доказательства высокого качества), моноклональные антитела анти-CTLA4 (доказательства среднего качества), полихимиотерапия (доказательства среднего качества) и ингибиторы MEK (доказательства среднего качества) были связаны с худшей (большей) токсичностью по сравнению с химиотерапией. Напротив, моноклональные антитела против PD1, как кажется, переносились лучше, чем только химиотерапия. Моноклональные антитела анти-PD1 также оказались лучше переносимыми, чем моноклональные антитела анти-CTLA4. Однако качество доказательств, подтверждающих эти выводы, было оценено как низкое. Более того, частота побочных эффектов существенно не отличалась между комбинацией моноклональных антител анти-PD1 с анти-CTLA4 и только моноклональными антителами анти-CTLA4 (доказательства низкого качества), между антиангиогенными средствами в сочетании с химиотерапией по сравнению с химиотерапией (доказательства низкого качества), между ингибиторами BRAF по сравнению с химиотерапией (доказательства низкого качества) и между комбинацией ингибиторов BRAF с ингибиторами MEK по сравнению с одними только ингибиторами BRAF (доказательства среднего качества).

Мы также провели анализ, в котором сравнили методы лечения, которые не были непосредственно сопоставлены в исследовании (не было прямых сравнений в РКИ). Это известно как сетевой мета-анализ. В отношении исхода - выживание без прогрессирования, рассматривая только лучшие имеющиеся доказательства, мы нашли следующие результаты (пожалуйста, обратите внимание: в связи с тем, что самый высокий уровень качества был средним, следующие результаты можно считать только вероятными):
- как комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек, так и комбинация низкомолекулярных таргетных препаратов были предпочтительнее по сравнению с химиотерапией;
- как ингибиторы BRAF, так и комбинация низкомолекулярных таргетных препаратов были предпочтительнее по сравнению с анти-CTLA4 антителами;
- биохимиотерапия привела к менее благоприятным результатам, чем ингибиторы BRAF;
- комбинации низкомолекулярных таргетных лекарств были предпочтительнее по сравнению с моноклональными антителами против PD1;
- как биохимиотерапия, так и ингибиторы МЕК привели к менее благоприятным результатам, чем комбинация низкомолекулярных таргетных средств; и
- биохимиотерапия привела к менее благоприятным результатам, чем комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек.

В отношении исхода токсичности, рассматривая только самые лучшие имеющиеся данные, мы обнаружили следующие результаты (опять же, качество доказательств было не выше среднего):
- комбинация ингибиторов контрольных иммунных точек привела к менее благоприятным результатам, чем химиотерапия;
- комбинация ингибиторов контрольных иммунных точек привела к менее благоприятным результатам, чем ингибиторы BRAF;
- комбинация ингибиторов контрольных иммунных точек привела к менее благоприятным результатам, чем моноклональные антитела анти-PD1;
- биохимиотерапия привела к менее благоприятным результатам, чем комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек.

Наши результаты позволяют предполагать, что комбинация низкомолекулярных таргетных средств (ингибиторы BRAF плюс ингибиторы MEK) является наиболее эффективной стратегией лечения людей с меланомой, имеющих изменение гена BRAF, по крайней мере, с точки зрения выживаемости без прогрессирования; однако эта комбинированная терапия отягощена более высоким уровнем тяжелой токсичности по сравнению с эффектами, наблюдаемыми у людей, получающих моноклональные антитела против PD1, которые могут быть использованы при всех типах меланом, и занимает самое высокое место по переносимости.

Эти результаты должны быть подтверждены анализом долговременных рандомизированных испытаний, с особым вниманием к влиянию на общую выживаемость пациентов.

Качество доказательств

Результаты GRADE показали, что большинство доказательств были высокого или среднего качества для трех (общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования и ответ опухоли) из четырех исходов (токсичность). Качество доказательств было снижено из-за небольшого числа участников в некоторых сравнениях, различий между исследованиями и плохого представления результатов (отчетности) исследований.