پیشینه
صرع (epilepsy) یک وضعیت نورولوژیکی شایع است که در آن تخلیه غیرطبیعی امواج الکتریکی از مغز باعث ایجاد تشنجهای عود کننده میشوند. دو نوع از تشنجهای صرعی را در این مرور بررسی کردیم: تشنجهای فوکال که در یک منطقه از مغز شروع شده، و تشنجهای تونیک-کلونیک با شروع جنرالیزه که بهطور هم زمان در هر دو نیمکره مغزی آغاز میشوند.
برای حدود 70% از افراد مبتلا به صرع، تشنجها میتوانند کنترل شده، و برای اکثریت بیماران، تشنجها با یک داروی ضد صرع قابل کنترل هستند. در حال حاضر در UK، دستورالعملهای موسسه ملی سلامت و تعالی مراقبت (National Institute for Health and Care Excellence; NICE) برای بزرگسالان و کودکان، کاربامازپین (carbamazepine) یا لاموتریژین (lamotrigine) را به عنوان اولین گزینههای درمان برای افراد مبتلا به تشنجهای فوکال تازه تشخیص داده شده و سدیم والپروات (sodium valproate) را برای افراد مبتلا به تشنجهای تونیک-کلونیک جنرالیزه شده (generalised tonic-clonic seizures) که به تازگی تشخیص داده شدهاند، توصیه میکند؛ با این حال، طیفی از دیگر درمانهای دارویی ضد صرع در دسترس هستند.
انتخاب اولین داروی ضد صرع برای یک فرد مبتلا به تشنجهای تازه تشخیص داده شده از اهمیت زیادی برخوردار است و باید با توجه به شواهدی با کیفیت بالا در مورد اثربخشی داروها در کنترل تشنجها و این که با عوارض جانبی همراه هستند یا خیر، انتخاب شوند. همچنین مهم است که داروهای مناسب برای انواع تشنجها با یکدیگر مقایسه شوند.
روشهای انجام مرور
داروهای ضد صرع مورد نظر این مرور عبارت بودند از کارمابازپین، فنیتوئین (phenytoin)، سدیم والپروات (sodium valproate)، فنوباربیتون (phenobarbitone)، اکسکاربازپین (oxcarbazepine)، لاموتریژین، گاباپنتین (gabapentin)، توپیرامات (topiramate)، لوتیراستام (levetiracetam)، زونیزامید (zonisamide)، و اسلیکاربازپین استات (eslicarbazepine acetate)، و لاکوزامید (lacosamide). در این مرور، شواهد برگرفته را از 89 کارآزمایی تصادفیسازی و کنترل شده ارزیابی کردیم که به مقایسه دو یا چند داروی مورد نظر بر اساس چگونگی اثربخشی آنها در کنترل تشنجها (یعنی اینکه افراد عود تشنج داشتند یا دورههای طولانی بدون تشنج (بهبودی یا remission)) و میزان قابل تحمل بودن عوارض جانبی داروها، پرداختند. ما توانستیم دادههای 14,789 بیمار را از 39 مورد از 89 کارآزمایی ترکیب کنیم؛ برای 7251 نفر از 50 کارآزمایی باقیمانده، دادهها برای استفاده در این مرور در دسترس نبودند. هیچ اطلاعاتی از افرادی که اسلیکاربازپین استات دریافت کردند، در دسترس نبود.
دو نوع تجزیهوتحلیل را در این مرور انجام دادیم؛ نخست، هر جا که داروهای جفتی مستقیما در کارآزماییهای بالینی مقایسه شدند، دادههای موجود را ترکیب کرده، و دوم، یک تجزیهوتحلیل را برای ترکیب همه اطلاعات از کارآزماییهای بالینی در سراسر «شبکه» از 11 دارو انجام دادیم. این آنالیز به ما اجازه داد داروها را در شبکهای مقایسه کنیم که پیش از این با هم در کارآزماییهای بالینی مقایسه نشده بودند.
نتایج کلیدی
آنالیز «شبکهای» نشان داد که، برای افراد مبتلا به تشنج کانونی و برای بیماران مبتلا به تشنج جنرالیزه، قدیمیترین داروها (فنوباربیتون و فنیتوئین) از نظر کنترل تشنج گزینههای بهتری نسبت به دیگر داروها بودند، اما این داروهای قدیمی از نظر حفظ طولانیمدت (توقف درمان) در مقایسه با داروهای جدیدتر مانند لاموتریژین و لوتیراستام، بدترین داروها بودند. والپروات سدیم بهترین گزینه بین تمام داروها برای کنترل و بهبود تشنجهای جنرالیزه شده تونیک-کلونیک بود.
شایعترین عوارض جانبی گزارش شده از تمام داروها عبارت بودند از خوابآلودگی یا خستگی، سردرد یا میگرن، اختلالات گوارشی (ناراحتی معده)، سرگیجه یا ضعف، و بثورات یا اختلالات پوستی.
کیفیت شواهد
این مرور شواهدی را با کیفیت بالا برای افراد مبتلا به تشنجهای فوکال و شواهدی را با کیفیت متوسط تا بالا برای افراد مبتلا به تشنجهای جنرالیزه شده تونیک-کلونیک ارائه میکند، همچنین اطلاعات کمتری برای برخی از داروهای مورد نظر برای افراد مبتلا به انواع تشنجها در دسترس است.
نتیجهگیریها
نتایج این مرور از دستورالعملهای NICE حمایت میکند که کاربامازپین و لاموتریژین به عنوان نخستین گزینههای درمانی برای افراد مبتلا به تشنجهایی با شروع فوکال مناسب بوده، و همچنین نشان میدهد که لوتیراستام ممکن است یک درمان مناسب باشد. نتایج این مرور همچنین از استفاده از سدیم والپروات به عنوان درمان خط-اول برای افراد مبتلا به تشنجهای جنرالیزه شده تونیک-کلونیک، حمایت کرده و نشان میدهد که لاموتریژین و لوتیراستام ممکن است جایگزینهای مناسبی به عنوان درمان خط-اول باشند، به خصوص برای افراد باردار یا کسانی که قصد باردار شدن دارند، و کسانی که سدیم والپروات ممکن است برای آنها گزینه درمانی مناسبی نباشد.
این مرور تا چه زمانی بهروز است؟
شواهد تا اپریل 2021 بهروز است.
شواهدی با قطعیت بالا نشان میدهد که برای افراد مبتلا به تشنجهای کانونی، گزینههای درمانی خط اول فعلی، کاربامازپین و لاموتریژین، همچنین داروی جدیدتر لوتیراستام، بهترین پروفایل را از نظر شکست درمان و کنترل تشنج به عنوان درمانهای خط اول نشان میدهند. برای افراد مبتلا به تشنج جنرالیزه شده تونیک-کلونیک (با یا بدون انواع دیگر تشنج)، درمان خط اول کنونی والپروات سدیم بهترین پروفایل را در مقایسه با دیگر درمانها نشان میدهد، اما لاموتریژین و لوتیراستام مناسبترین درمانهای جایگزین خط اول هستند، به ویژه برای کسانی که سدیم والپروات ممکن است گزینه درمانی مناسبی برای آنها نباشد. دستیابی به شواهد بیشتری از کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شده با حضور افراد مبتلا به تشنج جنرالیزه شده تونیک-کلونیک (با یا بدون دیگر انواع تشنج) مورد نیاز است.
این یک نسخه بهروز شده از مرور اصلی کاکرین است که در سال 2017 منتشر شد.
صرع (epilepsy) یک وضعیت نورولوژیکی شایع با شیوع حدود 1% در سراسر جهان است. تقریبا 60% تا 70% از افراد مبتلا به صرع به بهبودی طولانیمدتتر دست مییابند، و اکثر آنها مدت کوتاهی پس از شروع درمان با داروی ضد صرع به این هدف میرسند. اکثر افراد مبتلا به صرع با یک داروی واحد ضد صرع (تک درمانی (monotherapy)) درمان میشوند و در حال حاضر دستورالعملهای موسسه ملی سلامت و تعالی مراقبت (National Institute for Health and Care Excellence; NICE) در بریتانیا برای بزرگسالان و کودکان، کاربامازپین (carbamazepine) یا لاموتریژین (lamotrigine) را به عنوان درمان خط-اول (first-line) برای تشنجهایی با شروع فوکال (partial onset seizures) و سدیم والپروات (sodium valproate) را برای تشنجهای با شروع جنرالیزه (generalised onset seizures) توصیه میکنند؛ با این حال طیفی از دیگر درمانهای دارویی ضد صرع (antiepileptic drug; AED) در دسترس بوده و دستیابی به شواهدی مربوط به اثربخشی نسبی آنها به منظور اطلاع از گزینههای درمانی مورد نیاز است.
مقایسه زمان سپری شده تا شکست درمان، بهبودی و اولین تشنج پس از مصرف 12 مورد از AEDها (کاربامازپین (carbamazepine)، فنیتوئین (phenytoin)، سدیم والپروات، فنوباربیتون (phenobarbitone)، اکسکاربازپین (oxcarbazepine)، لاموتریژین (lamotrigine)، گاباپنتین (gabapentin)، توپیرامات (topiramate)، لوتیراستام (levetiracetam)، زونیساماید (zonisamide)، اسلیکاربازپین استات (eslicarbazepine acetate)، لاکوزامید (lacosamide)) که در حال حاضر به عنوان تک درمانی در کودکان و بزرگسالان مبتلا به تشنجهای با شروع فوکال (فوکال ساده، فوکال پیچیده، جنرالیزه ثانویه) یا تشنجهای تونیک-کلونیک جنرالیزه شده (generalised tonic-clonic seizures) با یا بدون دیگر انواع تشنج جنرالیزه (ابسنس (absence)، میوکلونوس (myoclonus)) تجویز میشوند.
برای آخرین بهروزرسانی، بانکهای اطلاعاتی زیر را در 12 اپریل 2021 جستوجو کردیم: پایگاه ثبت مطالعات کاکرین (CRS Web)، که شامل PubMed؛ Embase؛ ClinicalTrials.gov؛ پلتفرم بینالمللی پایگاه ثبت کارآزماییهای بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت، پایگاه مرکزی ثبت کارآزماییهای کنترل شده کاکرین (CENTRAL)، پایگاه ثبت تخصصی گروه صرع در کاکرین و MEDLINE (Ovid؛ 1946 تا 09 اپریل 2021) بود. مجلات مرتبط را به صورت دستی جستوجو کرده و با شرکتهای داروسازی، محققان اصلی کارآزمایی و کارشناسان در این زمینه تماس گرفتیم.
کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شده را با طراحی تک درمانی در بزرگسالان یا کودکان مبتلا به تشنجهایی با شروع فوکال یا تشنجهای تونیک-کلونیک با شروع جنرالیزه (با یا بدون دیگر انواع تشنج جنرالیزه) وارد کردیم.
این یک مرور از دادههای فردی شرکتکننده (individual participant data; IPD) و متاآنالیز شبکهای (network meta-analysis; NMA) بود. پیامد اولیه، «زمان لازم تا شکست درمان»، و پیامدهای ثانویه، «زمان لازم تا رسیدن به بهبودی 12 ماه»، «زمان لازم تا رسیدن به بهبودی شش ماه»، و «زمان لازم تا بروز نخستین تشنج پس از تصادفیسازی» بودند.
ما NMA مکرر را برای ترکیب شواهد مستقیم با شواهد غیرمستقیم در طول شبکه درمان 12 دارو انجام دادیم. ناهمگونی میان تخمینهای مستقیم «جفتی (pairwise)» و نتایج NMA را از طریق node splitting بررسی کردیم.
نتایج در قالب نسبتهای خطر (HRs) با 95% فاصله اطمینان (CI) ارائه شده و قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد CiNeMA، بر اساس چارچوب درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم. یک خلاصه نقل قول (narrative) را از شایعترین حوادث جانبی گزارش شده ارائه دادیم.
IPD برای حداقل یک پیامد از این مرور برای 14,789 نفر از کل 22,049 شرکتکننده واجد شرایط (67% از دادههای کل) از 39 مورد از 89 کارآزمایی واجد شرایط (43% از کل کارآزماییها) ارائه شد. به دلایل مختلفی، از جمله عدم توانایی در تماس با نویسنده یا حامی برای درخواست داده، دادههای گم شده یا در دسترس نبودن دادهها، هزینه و منابع مورد نیاز برای آمادهسازی دادههای غیرقابل پیشبینی، قدرت محلی یا محدودیتهای خاص کشور، نتوانستیم IPD برگرفته از 50 کارآزمایی باقیمانده را در تجزیهوتحلیل وارد کنیم. هیچ IPD از یک کارآزمایی منفرد اسلیکاربازپین استات در دسترس نبود، بنابراین این AED نتوانست در NMA گنجانده شود.
متاآنالیز شبکهای شواهدی را با قطعیت بالا نشان داد که برای پیامد اولیه، «زمان لازم تا شکست درمان»، برای افراد مبتلا به تشنج کانونی؛ لاموتریژین بهتر از اغلب دیگر درمانها از نظر شکست درمان به هر دلیلی و به دلیل بروز عوارض جانبی، از جمله درمان خط اول کاربامازپین، عمل میکند؛ HRها (95% CI) برای شکست درمان به هر دلیلی برای لاموتریژین در مقابل: لوتیراستام 1.01 (0.88 تا 1.20)، زونیزامید 1.18 (0.96 تا 1.44)، لاکوزامید 1.19 (0.90 تا 1.58)، کاربامازپین 1.26 (1.10 تا 1.44)، اکسکاربازپین 1.30 (1.02 تا 1.66)، سدیم والپروات 1.35 (1.09 تا 1.69)، فنیتوئین 1.44 (1.11 تا 1.85)، توپیرامات 1.50 (1.23 تا 1.81)، گاباپنتین 1.53 (1.26 تا 1.85) فنوباربیتون 1.97 (1.45 تا 2.67). هیچ تفاوت معنیداری بین لاموتریژین و لوتیراستام برای هر یک از پیامدهای شکست درمان نشان داده نشد، و به نظر میرسید که هر دو AED بهتر از همه AEDهای دیگر عمل کنند.
برای افراد مبتلا به تشنج با شروع جنرالیزه، شواهد محدودتر و با قطعیت متوسط بود؛ هیچ درمان دیگری بهتر از درمان خط اول سدیم والپروات نبود، اما هیچ تفاوتی بین والپروات سدیم، لاموتریژین یا لوتیراستام از نظر شکست درمان وجود نداشت؛ HRها (95% CI) برای شکست درمان به هر دلیلی برای والپروات سدیم در مقابل: لاموتریژین 1.06 (0.81 تا 1.37)، لوتیراستام 1.13 (0.89 تا 1.42)، گاباپنتین 1.13 (0.61 تا 2.11)، فنیتوئین 1.17 (0.80 تا 1.73)، اکسکاربازپین 1.24 (0.72 تا 2.14)، توپیرامات 1.37 (1.06 تا 1.77)، کاربامازپین 1.52 (1.18 تا 1.96)، فنوباربیتون 2.13 (1.20 تا 3.79)، لاکوزامید 2.64 (1.14 تا 6.09).
متاآنالیز شبکهای همچنین شواهدی را با قطعیت بالا نشان داد که برای پیامدهای ثانویه بهبودی، تفاوتهای قابلتوجه اندکی برای هر دو نوع تشنج وجود داشت؛ برای افراد مبتلا به تشنجهای کانونی، کاربامازپین بهتر از گاباپنتین (بهبودی 12 ماه) و والپروات سدیم (بهبودی شش ماه) عمل کرد. هیچ تفاوتی بین لاموتریژین و هر AED دیگری برای افراد مبتلا به تشنج کانونی، یا بین والپروات سدیم و دیگر AEDها برای افراد مبتلا به تشنج با شروع جنرالیزه مشاهده نشد.
متاآنالیز شبکهای همچنین شواهدی را با قطعیت بالا تا متوسط نشان داد که عموما برای «زمان لازم تا بروز اولین تشنج»، اولین درمانهای مجاز (فنی توئین و فنوباربیتون) بهتر از دیگر درمانها برای افراد مبتلا به تشنج کانونی عمل کردند؛ فنوباربیتون بهتر از هر دو درمان خط اول کاربامازپین و لاموتریژین بود. تفاوت قابلتوجهی بین داروهای جدیدتر (اکسکاربازپین، توپیرامات، گاباپنتین، لوتیراستام، زونیزامید و لاکوزامید) برای هر دو نوع تشنج وجود نداشت.
بهطور کلی، شواهد مستقیم (در صورت موجود بودن) و تخمینهای متاآنالیز شبکهای از لحاظ عددی مشابه و همسو و سازگار با فواصل اطمینان همپوشانی اندازه تاثیرگذاری مداخله بودند. هیچ نشانه مهمی مبنی بر وجود ناسازگاری بین نتایج متاآنالیز مستقیم و متاآنالیز شبکهای به دست نیامد.
شایعترین عوارض جانبی گزارش شده با همه داروها عبارت بودند از خوابآلودگی/خستگی، سردرد یا میگرن، اختلالات گوارشی، سرگیجه/ضعف و بثورات یا اختلالات پوستی؛ با این حال، نحوه گزارشدهی این عوارض بین AEDها و در طول مطالعات بسیار متغیر بودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.