پیام‌های کلیدی
• ما نمی‌دانیم که داروهای ضدانعقاد کلاسیک (که معمولا به‌عنوان «رقیق‌کننده‌های خون» شناخته می‌شوند) یا داروهای جدیدتر رقیق‌کننده خون به نام «مهارکننده‌های مستقیم فاکتور Xa» (مهارکننده‌های DFXa)، در پیشگیری از بروز مرگ‌ومیر یا ایجاد لخته‌های خون در وریدهای عمقی پاها یا ریه‌های افراد تحت جراحی مفصل ران یا زانو، بهتر باشند.
• مهارکننده‌های DFXa در مقایسه با داروهای ضدانعقاد کلاسیک، ممکن است تعداد افرادی را که دچار نشانه‌های لخته خون (مانند مشکلات تنفسی یا درد) می‌شوند، اندکی کاهش دهند. یکی از انواع مهارکننده‌های DFXa، ریواروکسابان (rivaroxaban)، ممکن است تعداد افرادی را که دچار خون‌ریزی کنترل‌نشده جدی می‌شوند، اندکی افزایش دهد.
چرا ایجاد لخته‌های خونی در افراد تحت جراحی بزرگ مفصل ران یا زانو نگران‌کننده است؟
«ترومبوآمبولی وریدی» (venous thromboembolism) زمانی رخ می‌دهد که یک لخته خون در ورید، عروقی که خون را به قلب برمی‌گردانند، تشکیل شود. لخته‌ها می‌توانند عروق را باریک یا مسدود کرده، و منجر به آسیب بافتی، سکته مغزی، و مرگ‌ومیر شوند. افراد تحت جراحی تعویض مفصل ران یا زانو یا جراحی برای تثبیت شکستگی مفصل ران، در معرض خطر بیشتری برای ایجاد لخته خونی هستند.
چگونه می‌توان از لخته شدن خون پیشگیری کرده و آن را درمان کرد؟
به افرادی که تحت جراحی بزرگ مفصل ران یا زانو قرار می‌گیرند، معمولا یک داروی ضدانعقاد، تحت عنوان «رقیق‌کننده خون»، داده می‌شود تا از تشکیل لخته‌های خونی پیشگیری کند.
دو نوع اصلی از ضدانعقادهای «کلاسیک» وجود دارد: (1) هپارین با وزن مولکولی پائین (LMWHها)، که با یک سوزن در دوز ثابت تزریق می‌شود؛ و (2) آنتاگونیست‌های ویتامین K؛ (VKAs)، که به‌صورت خوراکی در مقادیر متغیر داده می‌شوند.
داروهای ضدانعقاد جدیدتری به نام مهارکننده‌های مستقیم فاکتور Xa توسعه یافته‌اند. آنها به‌صورت خوراکی در دوزهای ثابت داده می‌شوند. ریواروکسابان و آپیکسابان (apixaban) انواعی از مهارکننده‌های DFXa هستند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
هدف ما آن بود که بدانیم مهارکننده‌های DFXa در کاهش تعداد افرادی که (1) به هر علتی پس‌از جراحی بزرگ مفصل ران یا زانو جان خود را از دست دادند، و (2) دچار لخته‌های خونی یا نشانه‌های لخته‌های خون (مانند مشکلات تنفسی و درد) شدند، بهتر از داروهای ضدانعقاد کلاسیک بودند یا خیر.
ما هم‌چنین خواستیم بدانیم که مهارکننده‌های DFXa با هرگونه عوارض جانبی، از جمله خون‌ریزی کنترل‌نشده، بیماری جدی کبدی، و دیگر عوارض جانبی جدی، مرتبط بودند یا خیر.
ما چه‌کاری را انجام دادیم؟
ما برای یافتن مطالعاتی جست‌وجو کردیم که مهارکننده‌های DFXa را با داروهای ضدانعقاد کلاسیک در افراد تحت جراحی مفصل ران یا زانو مقایسه کردند. نتایج مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده، و اطمینان خود را به شواهد، براساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
ما 53 مطالعه را یافتیم که شامل 44,371 بزرگسال تحت جراحی تعویض مفصل ران یا زانو با خطر بالایی برای تشکیل لخته خون در ریه‌ها، پاها، یا لگن، بودند. آنها به مدت 6 تا 39 روز تحت درمان با ضدانعقاد قرار گرفتند، و دوره پیگیری به‌طور متوسط 42 روز به طول انجامید.
همه 53 مطالعه، مهارکننده‌های DFXa را با هپارین با وزن مولکولی پائین (LMWHها) مقایسه کردند. فقط یک مطالعه VKA را به نام وارفارین نیز بررسی کرد.
بزرگترین مطالعه شامل 5407 شرکت‌کننده بوده و کوچکترین مطالعه، 50 شرکت‌کننده داشت. آنها در کشورهایی انجام شدند که به‌طور نابرابر در سراسر جهان توزیع شده بودند؛ اغلب در مناطق پردرآمد صورت گرفتند. تقریبا یک‌سوم شرکت‌کنندگان (31%) مرد بودند. میانگین سنی شرکت‌کنندگان 64 سال گزارش شد. شرکت‌های داروسازی نیمی از مطالعات (27 از 53) را از نظر مالی حمایت کردند.
نتایج اصلی
ما نمی‌دانیم که مهارکننده‌های DFXa در مقایسه با LMWHها تعداد موارد زیر را کاهش داده باشند:
• فوت بیمار به هر دلیلی پس‌از جراحی، یا
• ایجاد لخته‌های خونی در ریه‌ها یا وریدهای عمقی ساق پا یا لگن
چراکه شواهد بسیار نامطمئن است.
مهارکننده‌های DFXa در مقایسه با LMWHها ممکن است تعداد افراد دچار نشانه‌های لخته خونی را کاهش دهند: از هر 1000 نفری که مهارکننده‌های DFXa دریافت کردند، بین 2 و 5 نفر کمتر دچار نشانه‌های لخته شدن خون شدند.
مهارکننده DFXa، ریواروکسابان، در مقایسه با LMWHها ممکن است تعداد افراد دچار خون‌ریزی کنترل‌نشده شدید را کمی افزایش دهد. بین 1 و 7 نفر بیشتر از هر 1000 نفری که ریواروکسابان مصرف کردند، در مقایسه با افرادی که با LMWHها درمان شدند، ممکن است خون‌ریزی کنترل‌نشده داشته باشند.
دیگر مهارکننده‌های DFXa ممکن است تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر خون‌ریزی شدید داشته باشند، اما شواهد بسیار نامطمئن است.
مهارکننده‌های DFXa در مقایسه با LMWHها ممکن است تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر وقوع عوارض جانبی جدی موثر بر کبد داشته باشند، اما شواهد بسیار نامطمئن است.
آنها در مقایسه با LMWHها ممکن است دیگر عوارض جانبی جدی غیرکبدی را اندکی کاهش دهند. بین 3 و 14 نفر کمتر از هر 1000 نفری که مهارکننده‌های DFXa را دریافت کردند، در مقایسه با افرادی که با LMWH درمان شدند، دچار عوارض جانبی جدی غیرکبدی شدند.
ما مطالعات کافی را از بررسی VKAها برای کمک به پاسخ دادن به سوالاتمان پیدا نکردیم.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
ما اعتماد کمی به شواهد داریم، زیرا افراد حاضر در برخی مطالعات از درمان‌هایی که دریافت کردند، آگاه بودند. اکثر مطالعات مجموعه کاملی از نتایج را برای همه شرکت‌کنندگان نداشتند. مطالعات کافی برای اطمینان یافتن در مورد نتایج برخی از پیامدها وجود نداشت.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا نوامبر 2023 به‌روز است.
مهارکننده‌های مستقیم فاکتور Xa خوراکی ممکن است تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر مرگ‌ومیر به هر علتی داشته باشند، اما شواهد بسیار نامطمئن است.
مهارکننده‌های مستقیم فاکتور Xa خوراکی در مقایسه با LMWHها، ممکن است حوادث VTE علامت‌دار را اندکی کاهش دهند. آنها ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در رویدادهای ماژور VTE ایجاد کنند، اما شواهد بسیار نامطمئن هستند.
شواهد حاکی از آن است که ریواروکسابان در مقایسه با LMWHها باعث افزایش جزئی در وقوع حوادث خون‌ریزی شدید می‌شود. دیگر مهارکننده‌های مستقیم فاکتور Xa خوراکی ممکن است تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر خون‌ریزی شدید داشته باشند، اما شواهد بسیار نامطمئن است.
مهارکننده‌های مستقیم فاکتور Xa خوراکی در مقایسه با LMWHها ممکن است عوارض جانبی جدی غیرکبدی را اندکی کاهش دهند. آنها ممکن است تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر عوارض جانبی جدی کبدی داشته باشند، اما شواهد بسیار نامطمئن است.
با توجه به نرخ بالای خروج شرکت‌کنندگان از گروه درمانی خود و گزارش‌دهی انتخابی پیامد، برآورد اثرگذاری (effect estimate) مداخله ممکن است دچار سوگیری شده باشد.
افرادی که تحت جراحی بزرگ ارتوپدی قرار می‌گیرند، در معرض خطر بروز حوادث ترومبوآمبولی پس‌از جراحی قرار دارند. تجویز هپارین با وزن مولکولی پائین (low molecular weight heparins; LMWHs) برای ترومبوپروفیلاکسی در این جمعیت توصیه می‌شود. داروهای ضدانعقاد خوراکی جدید، از جمله مهارکننده‌های مستقیم فاکتور Xa، به عنوان جایگزین توصیه می‌شوند. آنها در مقایسه با LMWHها و آنتاگونیست‌های ویتامین K (VKAs، نوع دیگری از ضدانعقادها) ممکن است مزایای بیشتری نسبت به مضرات آنها داشته باشند.
ارزیابی مزایا و مضرات استفاده از ضدانعقادهای پیشگیرانه با مهارکننده‌های مستقیم فاکتور Xa در مقایسه با هپارین با وزن مولکولی پائین و آنتاگونیست‌های ویتامین K در افرادی که تحت جراحی بزرگ ارتوپدی برای تعویض انتخابی کامل مفصل ران یا زانو یا جراحی شکستگی مفصل ران قرار می‌گیرند.
پایگاه ثبت تخصصی گروه عروق در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase، دو بانک اطلاعاتی دیگر، و دو پایگاه ثبت کارآزمایی را در 11 نوامبر 2023 جست‌وجو کردیم. بررسی‌های منابع را برای شناسایی مطالعات بیشتر انجام دادیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که تاثیرات استفاده از مهارکننده‌های مستقیم فاکتور Xa را با LMWH یا VKAs در افرادی مقایسه کردند که تحت جراحی بزرگ ارتوپدی قرار داشتند.
از روش‌های استاندارد کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality)، ترومبوآمبولی وریدی (venous thromboembolism; VTE) ماژور، VTE علامت‌دار، خون‌ریزی شدید، و عوارض جانبی جدی کبدی و غیرکبدی. خطر سوگیری (bias) مطالعات واردشده را با استفاده از ابزار Cochrane's risk of bias 1 ارزیابی کردیم. تخمین‌های تاثیر درمان را با استفاده از خطر نسبی (RR) با 95% فاصله اطمینان (CIs) محاسبه کرده، و از معیارهای درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) برای ارزیابی قطعیت شواهد استفاده کردیم.
تعداد 53 RCT (44,371 شرکت‌کننده) را وارد کردیم. میانگین سنی شرکت‌کنندگان 64 سال بود (محدوده: 18 تا 93 سال). فقط یک RCT یک VKA را با مهارکننده‌های مستقیم فاکتور Xa مقایسه کرد. همه 53 RCT مهارکننده‌های مستقیم فاکتور Xa را با LMWH مقایسه کردند. بیست و سه مطالعه شامل شرکت‌کنندگانی بودند که تحت تعویض کامل مفصل ران قرار گرفتند؛ 21 مطالعه در مورد تعویض کامل مفصل زانو بودند؛ و سه مطالعه شامل افرادی بودند که جراحی شکستگی مفصل ران داشتند. میانگین طول دوره مطالعات تقریبا 42 روز بود (محدوده: دو تا 720 روز).
مهارکننده‌های مستقیم فاکتور Xa در مقایسه با LMWHها ممکن است تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر مورتالیتی به هر علتی داشته باشند، اما شواهد مطمئن نیستند (RR: 0.83؛ 95% CI؛ 0.52 تا 1.31؛ I 2 = 0%؛ 28 مطالعه، 29,698 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
مهارکننده‌های مستقیم فاکتور Xa در مقایسه با LMWHها ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در حوادث ماژور ترومبوآمبولی وریدی ایجاد کنند، اما شواهد بسیار نامشخص است (RR: 0.51؛ 95% CI؛ 0.37 تا 0.71؛ تفاوت خطر مطلق (absolute risk difference): 12 رویداد ماژور VTE کمتر به ازای هر 1000 شرکت‌کننده؛ 95% CI؛ 16 مورد کمتر تا 7 مورد کمتر؛ I 2 = 48%؛ 28 مطالعه، 24,574 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
مهارکننده‌های مستقیم فاکتور Xa در مقایسه با LMWHها ممکن است بروز VTE علامت‌دار را کاهش دهند (RR: 0.64؛ 95% CI؛ 0.50 تا 0.83؛ I 2 = 0%؛ 33 مطالعه، 31,670 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). سود مطلق حاصل از جایگزینی مهارکننده‌های فاکتور Xa با LMWHها ممکن است بین دو و پنج اپیزود کمتر از VTE علامت‌دار در هر 1000 بیمار باشد.
در متاآنالیز تمام مطالعات ادغام‌شده، به نظر می‌رسید مهارکننده‌های مستقیم فاکتور Xa در مقایسه با LMWHها تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در خون‌ریزی شدید ایجاد کردند، اما شواهد بسیار نامشخص بود (RR: 1.05؛ 95% CI؛ 0.86 تا 1.30؛ I
2
= 15%؛ 36 مطالعه؛ 39,778 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین).
• در یک آنالیز زیرگروه محدود به مطالعاتی که ریواروکسابان (rivaroxaban) را با LMWHها مقایسه کردند، افراد دریافت‌کننده ریواروکسابان ممکن است بیشتر دچار حوادث خون‌ریزی شدید شوند (RR: 1.94؛ 95% CI؛ 1.26 تا 2.98؛ I
2
= 0%؛ 17 مطالعه، 17,630 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). خطر مطلق جایگزینی ریواروکسابان به‌جای LMWH ممکن است بین یک و هفت رویداد خون‌ریزی شدید بیشتر در هر 1000 بیمار باشد.
• در یک آنالیز زیرگروه محدود به مطالعات مقایسه‌کننده مهارکننده‌های مستقیم فاکتور Xa به غیر از ریواروکسابان با LMWHها، افرادی که این مهارکننده‌های مستقیم فاکتور Xa را دریافت کردند، ممکن است حوادث خون‌ریزی شدید کمتری داشتند، اما شواهد بسیار نامشخص بود (RR: 0.80؛ 95% CI؛ 0.63 تا 1.02؛ تفاوت خطر مطلق: 3 رویداد کمتر از خون‌ریزی شدید در هر 1000 شرکت‌کننده؛ 95% CI؛ 5 مورد کمتر تا 0 مورد کمتر؛ I
2
= 0%؛ 19 مطالعه، 22,148 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
مهارکننده‌های مستقیم فاکتور Xa در مقایسه با LMWHها ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در عوارض جانبی جدی کبدی ایجاد کنند، اما شواهد بسیار نامشخص است (RR: 3.01؛ 95% CI؛ 0.12 تا 73.93؛ 2 مطالعه، 3169 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). فقط دو مطالعه این پیامد را گزارش کردند، که در یک مطالعه یک مورد مرگ در گروه مداخله به دلیل هپاتیت گزارش شد، و هیچ رویدادی در مطالعه دیگر گزارش نشد.
افراد دریافت‌کننده مهارکننده‌های مستقیم فاکتور Xa نسبت به LMWHها ممکن است با خطر کمتر عوارض جانبی جدی غیرکبدی مواجه باشند (RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.81 تا 0.97؛ I 2 = 18%؛ 15 مطالعه، 26,246 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). سود مطلق حاصل از جایگزینی مهارکننده‌های فاکتور Xa با LMWHها ممکن است بین سه و 14 عارضه جانبی جدی غیرکبدی کمتر در هر 1000 بیمار باشد.
فقط یک مطالعه، یک مهارکننده مستقیم فاکتور Xa را با یک VKA مقایسه کرد، که داده‌های پیامد را با نتایج غیردقیق ناشی از تعداد کم رویدادها گزارش داد. مطالعه مذکور هیچ تفاوتی را در تاثیرات داروهای مطالعه نشان نداد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.