پیشینه
بیماری شریانی محیطی (peripheral arterial disease; PAD) زمانی رخ می‌دهد که به دلیل باریک شدن عروق جریان خون به اندام‌ها محدود شود. این اختلال گردش خون در افراد به علت افزایش سطوح دیابت در اثر افزایش سن، بیشتر می‌شود. به دلیل جریان خون محدود شده، PAD منجر به درد در پاها در هنگام پیاده‌روی معمولا بعد از فاصله اندکی می‌شود (که «لنگش متناوب» (intermittent claudication) نامیده می‌شود). وقتی که بیماری شدیدتر می‌شود، فرد حتی هنگام استراحت دچار درد شدیدی می‌شود، هم‌چنین دچار زخم در پا و اندام تحتانی می‌شود (که به عنوان «ایسکمی بحرانی اندام» (critical limb ischaemia) نامیده می‌شود). PAD را می‌توان با دارو یا از طریق مداخلاتی مثل جراحی یا پروسیجرهای اندووسکولار (کم تهاجمی‌تر از جراحی، مداخله اندووسکولار از طریق یک برش کوچک برای رسیدن به رگ انجام می‌شود) درمان کرد. با وجود این، بسیاری از افراد به درمان دارویی پاسخ نمی‌دهند و جراحی یا پروسیجرهای اندووسکولار به علت خطرات پزشکی ممکن است برای آنها مناسب نباشد. در این موارد، برای PAD شدید، فقط گزینه درمانی، آمپوتاسیون (amputation) است. درمانهای مورد نیاز می‌تواند به اصلاح عروق در اندام‌های افراد مبتلا به PAD برای بازگرداندن جریان خون مناسب کمک کند.
ژن‌درمانی (gene therapy) یک رویکرد جدید است که به موجب آن ماده ژنتیکی کدگذاری کننده برای پروتئین‌هایی که می‌توانند به بهبود جریان خون با احیای عروق خونی کمک کند، به پاهای فرد تزریق می‌شود. کارآزمایی‌ها نشان دادند که این درمان ایمن است، اما این‌که در کاهش خطر آمپوتاسیون یا بهبود کیفیت زندگی موثر است یا خیر، شناخته نشده است.
سوال مطالعه مروری
آیا تفاوتی بین اثربخشی پیامدها (از جمله آمپوتاسیون، مرگ‌ومیر، بهبود زخم و کیفیت زندگی) بین بیماران مبتلا به نشانه PAD که ژن‌درمانی دریافت کرده‌اند و آنهایی که ژن‌درمانی دریافت نکرده‌اند، وجود دارد یا خیر؟
ویژگی‌های مطالعه
17 مطالعه را با مجموع 1988 شرکت‌کننده وارد کردیم (شواهد موجود تا نوامبر 2017). این مطالعات از انواع مختلف ژن‌درمانی و هم‌چنین دوزهای مختلف استفاده کردند، برخی از آنها از یک درمان و برخی از درمانهای مکرر استفاده کردند. اغلب مطالعات افراد مبتلا به ایسکمی بحرانی اندام را وارد کردند: سه مطالعه شامل افراد مبتلا به لنگش متناوب می‌شدند.
نتایج کلیدی
وقتی داده‌ها را ترکیب کردیم، هیج تفاوت واضحی بین افرادی که ژن‌درمانی دریافت کرده بودند و آنها که بقای بدون آمپوتاسیون (بیمارانی که آمپوتاسیون نداشتند و زنده ماندند)، آمپوتاسیون ماژور (بالای مچ پا) داشتند، یا فوت کردند، وجود نداشت. بهبود کامل زخم را در گروهی که ژن‌درمانی دریافت کرده بودند در مقایسه با گروه کنترل، مشاهده کردیم. مشاهدات هیچ تفاوت واضحی را در نمره نشانه درد نشان نداد، اما فقط دو مطالعه را برای این پیامد ارزیابی کردیم. داده‌های کافی برای نشان دادن تفاوت بین گروه‌ها در معیار گردش خون که به عنوان «شاخص ankle brachial» نامیده می‌شود، وجود ندارد. ما نتوانستیم داده‌های کیفیت زندگی یا فاصله پیاده‌روی بدون درد (فاصله‌ای که بدون تجربه درد پا پیاروی می‌کنیم) را با هم ترکیب کنیم.
کیفیت شواهد
خطر سوگیری (bias) مطالعات وارد شده به شدت متفاوت بودند و این نگرانی وجود داشت زیرا مطالعات گزارش شفافی، نه از روش‌هایشان و نه از پیگیری شرکت‌کنندگان ارائه نکرده بودند. اغلب مطالعات از دارونما (placebo) برای گروه کنترل استفاده کرده بودند، که تفاوت خطر را در پیامدها، اگر افراد می‌دانستند درمان دریافت می‌کنند یا در گروه کنترل هستند، افزایش می‌داد. شرکت‌هایی که درمانهای تست شده را تولید می‌کردند، از تمام کارآزمایی‌های وارد شده حمایت می‌کردند.
کیفیت شواهد از متوسط تا بسیار پائین متفاوت بود. برای بقای بدون آمپوتاسیون، آمپوتاسیون اصلی و مرگ‌ومیر، به علت تفاوت بین مطالعات، کیفیت شواهد را متوسط در نظر گرفتیم. برای بهبود زخم، خطر سوگیری موضوع نگران کننده‌ای بود و نتایج مطالعه به علت وقایع کم گزارش شده، غیر-دقیق بود. کیفیت شواهد برای کیفیت زندگی به علت تفاوت بین مطالعات و اطلاعات ناکافی برای ترکیب یافته‌های مطالعه، بسیار پائین بود. کیفیت شواهد برای شاخص ankle brachial پائین بود زیرا فقط یک مطالعه با تعداد اندک شرکت‌کننده این پیامد را گزارش کرده بودند. برای نمرات نشانه درد، کیفیت شواهد به علت مشکلات فنی در یکی از دو مطالعه و هم‌چنین تفاوت بین دو مطالعه و تعداد اندک شرکت‌کنندگان، بسیار پائین بود.
شواهد با کیفیت متوسط نشان می‌دهد که هیچ تفاوت واضحی در بقای بدون آمپوتاسیون، آمپوتاسیون ماژور و مورتالیتی به هر علتی بین آنهایی که با ژن درمان شده‌اند و آنهایی که درمان با ژن دریافت نکرده‌اند، وجود ندارد. برخی شواهد نشان می‌دهد که ژن‌درمانی ممکن است منجر به بهبود کامل زخم شود، اما این پیامد نیاز به بررسی بیشتر با گزارش بهتر از معیار دارد مثل کاهش وسعت زخم به cm² و بهتر است که نوع زخم و بهبود آن توصیف شود. داده‌های استاندارد شده بیشتری که در متاآنالیز قابل پذیرش باشد مورد نیاز است تا پیامدهایی مثل کیفیت زندگی، شاخص ankle brachial، نمرات نشانه و فاصله لنگیدن را ارزیابی کند.
بیماری شریانی محیطی (peripheral arterial disease; PAD)، به دلیل تنگ شدن شریان‌ها در اندام‌ها رخ می‌دهد، و بروز و شیوع آن در جمعیت سالمند و دیابتی رو به افزایش است. PAD می‌تواند منجر به درد اندام‌ها هنگام پیاده‌روی شوند، که تحت عنوان لنگش متناوب (intermittent claudication) شناخته می‌شود، یا می‌تواند شدیدتر شده و منجر به درد اندام‌ها هنگام استراحت، زخم و در نهایت گانگرن (gangrene) و از دست رفتن عضو شود. این مرحله شدیدتر PAD به عنوان «ایسکمی بحرانی اندام» (critical limb ischaemia) شناخته می‌شود. درمان PAD شامل داروهایی است که به کاهش خطر افزایش یافته بروز حوادث قلبی‌عروقی و بهبود جریان خون و هم‌چنین ترمیم اندووسکولار (endovascular) یا جراحی یا بای‌پس عروق مسدود شده کمک می‌کند. با وجود این، بسیاری از افرادی که به درمانهای دارویی پاسخ نمی‌دهند و مناسب درمان جراحی یا اندووسکولار نیستند، آمپوتاسیون به عنوان آخرین گزینه باقی می‌ماند. ژن‌درمانی (gene therapy) رویکرد جدیدی است که در آن مواد ژنتیکی کدگذاری کننده برای پروتئین‌ها، ممکن است به افزایش ریواسکولاریزاسیون (revascularization) تزریق شده در اندام‌های آسیب دیده بیماران کمک کند. این نوع درمان ایمن شناخته شده، اما اثربخشی آن، به ویژه در مورد بهبود زخم، تاثیر بر کیفیت زندگی و سایر پیامدهای علامت‌دار هم‌چنان ناشناخته است.
ارزیابی تاثیرات ژن‌درمانی در بیماری شریانی محیطی علامت‌دار.
متخصص اطلاعات گروه عروق کاکرین در بانک‌های اطلاعاتی CENTRAL؛ پایگاه ثبت تخصصی گروه عروق کاکرین؛ MEDLINE Ovid؛ CINHAL و AMED همراه با پایگاه‌های ثبت کارآزمایی را جست‌وجو کردند (تمام جست‌وجوها تا 27 نوامبر 2017 انجام شد). هم‌چنین فهرست منابع مطالعات وارد شده و مرورهای سیستماتیک را برای مطالعات بیشتر چک کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و شبه-تصادفی‌سازی شده‌ای را وارد کردیم را که ژن‌درمانی را در برابر عدم ژن‌درمانی در افراد مبتلا به PAD مقایسه کرده بودند. مطالعاتی که درمان مستقیم هورمون رشد یا درمانهای مبتنی بر سلول‌ها را ارزیابی کرده بودند، از مرور خارج شدند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را انتخاب، کیفیت آنها را ارزیابی و داده‌های مطالعات وارد شده را استخراج کردند. داده‌های مربوط به هر مطالعه و هم‌چنین داده‌های مربوط به پیامدهای مربوط به بقای بدون آمپوتاسیون، بهبود زخم، کیفیت زندگی، آمپوتاسیون، مورتالیتی به هر علتی، شاخص مچ پا-براکیال، نمرات نشانه و فاصله لنگیدن را جمع‌آوری کردیم.
در این مرور در مجموع 17 مطالعه را با 1988 شرکت‌کننده وارد کردیم (شواهد موجود تا نوامبر 2017). سه مطالعه به ورود افراد مبتلا به لنگش متناوب، 12 مطالعه به ورود افراد با درجات مختلف ایسکمی بحرانی اندام، و دو مطالعه به افراد در هر دو وضعیت محدود شده بودند. محققان مطالعه انواع زیادی از درمان با ژن با استفاده از پروتکل‌های مختلف را ارزیابی کردند. اغلب مطالعات درمان با ژن‌های کدگذاری کننده عامل رشد را بررسی کردند، شش مطالعه ژن‌های کدگذاری کننده عامل رشد اندوتلیال عروقی (vascular endothelial growth factor; VEGF)، چهار مطالعه ژن‌های کدگذاری کننده فاکتور رشد هپاتوسیت (hepatocyte growth factor; HGF) و سه مطالعه ژن‌های کدگذاری کننده فاکتور رشد فیبروبلاست (fibroblast growth factor; FGF) را ارزیابی کردند. دو مطالعه ژن‌درمانی را با فاکتور 1-alpha قابل القا با هیپوکسی یا HIF-1α ارزیابی کردند، یک مطالعه از ژن‌درمانی با لوکوس - 1 اندوتلیال رشد (developmental endothelial locus) استفاده کرد و مطالعه آخر ژن‌درمانی فاکتور - 1 مشتق شده از یک سلول استروما (stromal cell) یا SDF-1 را ارزیابی کرد. اغلب مطالعات پیامدها را بعد از 12 ماه پیگیری گزارش کردند، اما پیگیری از سه ماه تا دو سال متفاوت بود.
خطر سوگیری کلی بین مطالعات متفاوت بود، بیشتر مطالعات جزییات کافی را برای تعیین خطر پائین سوگیری در بسیاری از حوزه‌ها ارائه نکرده بودند. دو مطالعه از کنترل دارونما (placebo) استفاده نکردند که منجر به سوگیری عملکرد شد. مطالعات بسیاری در پروتکل‌های قبلی خود یا در قسمت روش‌ها گزارش کردند که آنها در مورد پیامدهای خاصی گزارش خواهند داد که در آن هیچ داده‌ای گزارش نشده، و همین امر خطر سوگیری گزارش‌دهی را افزایش می‌دهد. تمام مطالعات وارد شده حمایت‌های مالی را از نهادهای سازمانی دریافت کردند که منجر به خطر نامشخص سایر سوگیری‌ها شد. کیفیت کلی شواهد از متوسط تا بسیار پائین بود، که به‌طور کلی ناشی از ناهمگونی و عدم دقت، با مطالعات اندک یا عدم وجود مطالعه برای گزارش پیامدها بود.
شواهد نشان می‌دهد که هیچ تفاوت واضحی برای پیامدهای بقای بدون آمپوتاسیون، آمپوتاسیون ماژور و مورتالیتی به هر علتی بین گروه‌های درمان شده با ژن و گروه‌هایی که این درمان را دریافت نکردند، وجود ندارد ( تمام شواهد با کیفیت متوسط). شواهد با کیفیت پائین بهبود زخم را با ژن‌درمانی نشان می‌دهند (نسبت شانس (OR): 2.16؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.02 تا 4.59؛ P = 0.04). ما نتوانستیم داده‌های مربوط به کیفیت زندگی را ترکیب کنیم و هیچ گونه نتیجه‌گیری در این لحظه با توجه به این پیامد داشته باشیم (شواهد با کیفیت بسیار پائین). یک مطالعه را در متاآنالیز برای شاخص ankle brachial وارد کردیم که هیچ تفاوت واضحی را بین درمان‌ها نشان نداد، اما نمی‌توانیم هیچ ارتباط کلی برقرار کنیم (شواهد با کیفیت پائین). نمرات نشانه درد را که با مقیاس‌های آنالوگ بصری از دو مطالعه ارزیابی شده بودند در یک متاآنالیز ترکیب کردیم و هیچ تفاوت شفافی را بین گروه‌های درمان پیدا نکردیم (شواهد با کیفیت بسیار پائین). تجزیه‌وتحلیل‌های گسترده زیر-گروه را به وسیله طبقه‌بندی PAD، برنامه دوزاژ، نوع وکتور و ژن استفاده شده تجزیه‌وتحلیل کردیم اما هیچ تفاوت قابل توجهی شناسایی نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.