سوال مطالعه مروری
هدف این مرور، پیدا کردن بهترین نوع درمان در پیشگیری از بروز استروک و دیگر حوادث مربوط به لخته شدن خون (ترومبوتیک) در افراد مبتلا به سندرم آنتیفسفولیپید (antiphospholipid syndrome; APS) بود.
پیشینه
APS نوعی بیماری است که در آن سیستم ایمنی، آنتیبادیهایی را علیه سلول‌های خود فرد تولید می‌کند. وجود چنین آنتیبادیهایی، خطر لخته شدن خون (ترومبوز) را در عروق خونی (وریدها یا شریان‌ها، یا هر دو) افزایش داده و می‌توانند باعث وقوع عوارض مربوط به بارداری مانند سقط جنین شوند. وجود لخته‌های خونی در شریان‌ها باعث بروز استروک می‌شوند. به منظور پیشگیری از لخته شدن خون در افراد مبتلا به APS معمولا از دو نوع دارو استفاده می‌شود: آنتی‌کوآگولانت‌ها مانند وارفارین (که با پروتئین‌های ایجاد کننده لخته خونی تداخل ایجاد می‌کند) و داروهای ضد-پلاکت مانند آسپرین (که مانع از چسبیدن سلول‌هایی به نام پلاکت به یکدیگر می‌شوند).
ویژگی‌های مطالعه
شواهد تا 22 نوامبر 2019 به‌روز است. ما به دنبال مطالعاتی بودیم که افراد مبتلا به APS را به‌طور تصادفی در گروه‌های درمانی مختلف، شامل آنتی‌کوآگولانت‌ها، داروهای ضد-پلاکت، یا هر دو، قرار دادند. هشت مطالعه را با 811 شرکت‌کننده، با میانگین سنی بین 36 و 50 سال شناسایی کردیم. در سه مطالعه ریواروکسابان (rivaroxaban) (یک آنتی‌کوآگولانت خوراکی جدید) با دوز استاندارد وارفارین (آنتاگونیست ویتامین K؛ VKA) مقایسه شد. دو مطالعه دو نوع از دوز آنتی‌کوآگولاسیون VKA را مقایسه کردند: بالا در برابر استاندارد. یک مطالعه دوز استاندارد VKA را به‌علاوه آسپرین در مقایسه با دوز استاندارد VKA به‌تنهایی مقایسه کرد. در مطالعات باقیمانده ترکیبات مختلف آنتی‌کوآگولانت‌ها یا داروهای ضد-پلاکت (به عنوان مثال آسپرین) مقایسه شدند. یک مطالعه داروهای ضد-پلاکت دوگانه را در مقایسه با داروهای ضد-پلاکت تکی ارزیابی کرد. مداخلات از 180 روز تا میانه زمانی 58.4 ماه به طول انجامیدند.
نتایج کلیدی
در سه مطالعه که ریواروکسابان (NOAC) با دوز استاندارد VKA مقایسه شد، نسبت مشابهی از شرکت‌کنندگان دچار لخته‌های خونی، خونریزی، یا مرگ‌ومیر شدند (شواهد با قطعیت متوسط)، اما در گروه NOAC در مقایسه با گروه VKA، شرکت‌کنندگان بیشتری با استروک روبه‌رو بودند (شواهد با قطعیت متوسط). در دو مطالعه که دوزهای بالا و استاندارد VKA را با هم مقایسه کردند، نسبت‌های مشابهی از شرکت‌کنندگان دچار لخته‌های خونی و مشکلات خونریزی ماژور شدند (شواهد با قطعیت پائین)، اما شرکت‌کنندگان در گروه دوز بالا، با خطر بیشتری از مشکلات خونریزی خفیف و هر گونه خونریزی روبه‌رو شدند (شواهد با قطعیت پائین). یک مطالعه که VKA استاندارد را علاوه بر یک داروی ضد-پلاکت با دوز استاندارد VKA مقایسه کرد، شرکت‌کنندگان بیشتری را مبتلا به هر گونه حوادث ترومبوآمبولی با درمان ترکیبی (شواهد با قطعیت پائین) و نسبت مشابهی را از شرکت‌کنندگان برای سایر پیامدها (شواهد با قطعیت پائین) مشاهده کرد.
نتایج مطالعات باقیمانده که به مقایسه ترکیبات مختلف داروی ضد-پلاکت و/یا VKA پرداختند، در مورد فواید یا مضرات درمان بی‌نتیجه بودند (شواهد با قطعیت پائین یا بسیار پائین).
دو مطالعه در حال انجام شناسایی شده و سه مطالعه در انتظار طبقه‌بندی هستند.
قطعیت شواهد
تمام نتایج به دست آمده غیر-دقیق بودند و مزیت یا آسیب درمان را به وضوح مشخص نمی‌کردند.
شواهد شناسایی شده نشان می‌دهد که NOACها در مقایسه با دوزهای استاندارد VKAها ممکن است خطر استروک را افزایش داده و به نظر نمی‌رسد خطر پیامدهای دیگر را تغییر دهند (شواهد با قطعیت متوسط). استفاده از VKA با دوز بالا در مقابل VKA با دوز استاندارد خطر وقوع حادثه ترومبوآمبولی یا خونریزی عمده را تغییر نمی‌دهد اما ممکن است خطر وقوع هر نوع خونریزی را بیشتر کند (شواهد با قطعیت پائین). دوز استاندارد VKA همراه با یک عامل AP در مقایسه با دوز استاندارد VKA به‌تنهایی می‌تواند خطر وقوع هر رویداد ترومبوآمبولی را افزایش دهد و به نظر نمی‌رسد باعث تغییر در خطر خونریزی عمده یا پیامدهای دیگر شود (شواهد با قطعیت پائین).
شواهد در مورد فواید یا مضرات استفاده از دوزهای استاندارد VKA به‌علاوه عوامل AP در مقابل درمان با AP تکی یا دوگانه، یا AP دوگانه در برابر AP تکی، برای پیشگیری ثانویه از وقوع ترومبوز مکرر در افراد مبتلا به APS بسیار نامشخص است (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
سندرم آنتیفسفولیپید (antiphospholipid syndrome; APS) یک بیماری اتوایمیون سیستمیک است که با ترومبوز شریانی یا وریدی (یا هر دو)، و/یا موربیدیتی بارداری، ناشی از حضور آنتی‌بادی‌های آنتیفسفولیپید، مشخص می‌شود. شیوع آن 40 تا 50 مورد در هر 100,000 نفر برآورد می‌شود. شایع‌ترین مکان‌های ایجاد ترومبوز، شریان‌های مغزی و ورید‌های عمقی اندام تحتانی هستند. افراد مبتلا به تشخیص قطعی APS با افزایش خطر مادام‌العمر حوادث ترومبوتیک راجعه روبه‌رو هستند.
ارزیابی اثرات عوامل ضد-پلاکت (antiplatelet; AP) یا آنتی‌کوآگولانت، یا هر دو، در پیشگیری ثانویه از وقوع ترومبوز راجعه، به خصوص استروک ایسکمیک، در افراد مبتلا به APS.
آخرین بار در 22 نوامبر 2019 در MEDLINE؛ Embase؛ CENTRAL؛ پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه استروک در کاکرین، و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های در حال انجام جست‌وجو کردیم. فهرست منابع مطالعات وارد شده، مرور‌های سیستماتیک، و دستورالعمل‌های بالینی بررسی شدند. هم‌چنین با کارشناسان این حوزه تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که هر عامل AP یا آنتی‌کوآگولانت، یا هر دو، را در پیشگیری ثانویه از وقوع ترومبوز در افراد مبتلا به APS، بر اساس معیارهای معتبر در زمان انجام مطالعه ارزیابی کردند. مطالعاتی را که به‌طور خاص به زنان مبتلا به APS بارداری پرداختند، وارد نکردیم.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم با پیروی از روش‌های کاکرین، روی هر مرحله از مرور کار کردند. کیفیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) خلاصه کردیم.
هشت مطالعه را شامل 811 شرکت‌کننده شناسایی کردیم که به مقایسه عوامل AP یا آنتی‌کوآگولانت مختلف پرداختند.
NOAC (آنتی‌کوآگولانت خوراکی غیر-VKA یا non-VKA oral anticoagulant: ریواروکسابان (rivaroxaban) با دوز 15 یا 20 میلی‌گرم/روز) در مقابل دوز استاندارد VKA (آنتاگونیست ویتامین K: وارفارین در دوز نسبت نرمال شده بین‌المللی [International Normalized Ratio; INR] متوسط - 2.5) یا دوز تنظیم شده [INR؛ 2.0-3.0]):
در سه مطالعه هیچ تفاوتی در میزان وقوع حوادث ترومبوآمبولی (از جمله مرگ‌ومیر) و خونریزی ماژور (شواهد با قطعیت متوسط) وجود نداشت، اما افزایش خطر بروز استروک دیده شد (خطر نسبی [RR]: 14.13؛ 95% فاصله اطمینان [CI]: 1.87 تا 106.8؛ شواهد با قطعیت متوسط). یکی از مطالعات منفعت اندکی را با ریواروکسابان از نظر کیفیت زندگی بیماران در 180 روز گزارش کرد که به صورت وضعیت سلامت در مقیاس آنالوگ بصری (Visual Analogue Scale) اندازه‌گیری شد (تفاوت میانگین (MD): 7 میلی‌متر؛ 95% CI؛ 2.01 تا 11.99؛ شواهد با قطعیت پائین)، اما به عنوان ابزار سلامت در یک مقیاس از 0 تا 1 اندازه‌گیری نشد (MD: 0.04؛ 95% CI؛ 0.02- تا 0.10؛ شواهد با قطعیت پائین).
دوز بالای VKA (وارفارین با INR هدف 3.1 تا 4.0 [میانگین: 3.3] یا 3.5 [میانگین: 3.2]) در مقابل دوز استاندارد VKA (وارفارین با INR هدف 2.0 تا 3.0 [میانگین: 2.3] یا 2.5 [میانگین: 2.5]):
در دو مطالعه هیچ تفاوتی در نرخ رخداد وقایع ترومبوتیک و خونریزی عمده وجود نداشت (RR: 2.22؛ 95% CI؛ 0.79 تا 6.23، شواهد با قطعیت پائین)، اما افزایش خطر وقوع خونریزی جزئی در یک مطالعه طی دوره پیگیری با میانگین 3.4 سال (انحراف استاندارد [SD]: 1.2) دیده شد (RR: 2.55؛ 95% CI؛ 1.07 تا 6.07). در هر دو کارآزمایی شواهدی از خطر بالاتر وقوع هر نوع خونریزی (نسبت خطر [HR]: 2.03؛ 95% CI؛ 1.12 تا 3.68؛ شواهد با قطعیت پائین) در گروه VKA با دوز بالا دیده شد، و برای این پیامد (هر نوع خونریزی) بروز متفاوت نیست، فقط زمان سپری شده تا وقوع حادثه، تاثیری را نشان می‌دهد.
تجویز دوز استاندارد VKA به‌علاوه یک عامل AP تکی (وارفارین با INR هدف 2.0 تا 3.0 به‌علاوه آسپرین 100 میلی‌گرم/روز) در مقابل دوز استاندارد VKA (وارفارین در INR هدف 2.0 تا 3.0):
یک مطالعه با خطر بالای سوگیری (bias)، افزایش خطر وقوع هر نوع رویداد ترومبوآمبولی را با درمان ترکیبی نشان داد (RR: 2.14؛ 95% CI؛ 1.04 تا 4.43؛ شواهد با قطعیت پائین) و پنج مورد حادثه خونریزی عمده را در گروه درمان ترکیبی و یک مورد را در گروه درمان با دوز استاندارد VKA گزارش کرد، که منجر به RR معادل 7.42 (95% CI؛ 0.91 تا 60.7؛ شواهد با قطعیت پائین) شده و هیچ تفاوتی برای پیامدهای ثانویه دیده نشد (شواهد با قطعیت بسیار پائین تا پائین).
عامل AP تکی/دوگانه و دوز استاندارد VKA (نتایج ترکیب شده):
دو مطالعه با خطر بالای سوگیری، ترکیبی را از AP و VKA (آسپرین 100 میلی‌گرم/روز به‌علاوه وارفارین یا VKA مشخص نشده با INR هدف 2.0 تا 3.0 یا 2.0 تا 2.5) با یک عامل AP تکی (آسپرین 100 میلی‌گرم/روز) مقایسه کردند، اما هیچ شواهد قطعی را در مورد اثرات آن داروها در افراد مبتلا به APS ارائه ندادند (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
یکی از مطالعات فوق‌الذکر یک مطالعه سه-بازویی بود که ترکیبی را از AP و VKA (آسپیرین 100 میلی‌گرم/روز به همراه وارفارین با INR هدف 2.0 تا 2.5) با درمان AP دوگانه (آسپرین 100 میلی‌گرم/روز به‌علاوه سیلوستازول (cilostazol) با دوز 200 میلی‌گرم/روز) و درمان AP دوگانه (آسپرین 100 میلی‌گرم/روز به همراه سیلوستازول 200 میلی‌گرم/روز) در مقابل یک درمان AP تکی (آسپرین 100 میلی‌گرم/روز) مقایسه کرد. در این مطالعه پیامد استروک گزارش شد (شواهد با قطعیت بسیار پائین) اما هیچ موردی را از وقوع حوادث ترومبوآمبولی، خونریزی ماژور، یا پیامدهای ثانویه گزارش نکرد.
دو مطالعه در حال انجام شناسایی شده و سه مطالعه در انتظار طبقه‌بندی هستند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.