综述问题
本综述的目的是找出用于抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome, APS）患者预防卒中及其他凝血（血栓）事件的最佳治疗。
研究背景
APS是一种免疫系统产生针对人体自身细胞的抗体的（自身免疫性）疾病。此类抗体会增加血管（静脉、动脉或二者兼有）中形成血凝块（生成血栓）的风险，并可引起妊娠相关的并发症，例如流产。动脉中的血凝块可引起卒中。用于预防APS患者的血凝块形成的药物通常有两类：抗凝剂如华法林（可干扰凝血相关的蛋白）和抗血小板药物如阿司匹林（可防止血小板粘附）。
研究特征
证据日期更新到2019年11月27日。我们寻找随机分配给APS患者不同治疗方法的研究，包括抗凝剂、抗血小板药物或二者同时使用。我们确定了8项研究，涉及811名受试者，平均年龄36-50岁。三项研究比较了利伐沙班（一种新型口服抗凝剂）与标准剂量的华法林（一种维生素K拮抗剂-VKA）。两项研究比较了两种剂量强度的VKA：高剂量与标准剂量。一项研究比较了标准剂量VKA与其联合阿司匹林。其余研究比较了不同抗凝剂或抗血小板药物的组合（如阿司匹林）。一项研究比较了双重抗血小板药物与单一抗血小板药物。干预持续时间从180天至中位数时间58.4个月。
主要结果
在3项比较利伐沙班（rivaroxaban, NOAC）和标准剂量VKA的研究中，发生血凝块、出血或死亡（中等质量证据）的受试者比例相近，NOAC组发生卒中的受试者比标准剂量VKA组更多 （中等质量证据）。在2项比较高剂量与标准剂量VKA的研究中，发生血液凝结和重大出血问题（低等质量证据）受试者的比例相近，但高剂量组VKA的受试者发生轻微和所有出血问题的风险更高（低等质量证据）。一项比较标准剂量VKA与标准VKA加抗血小板药物的研究观察到，联合治疗组的受试者所有血栓栓塞事件的比例更高（低等质量证据），两组受试者在其他研究结局的比例相近（极低质量证据）。
其余研究比较了不同抗血小板药物和/或VKA的组合，利弊尚无定论（低或极低质量证据）。
有2项研究正进行，还有3项研究待分类。
证据质量
大多数研究结果不准确且未明确利弊。
已有证据表明，与标准剂量VKA相比，NOAC可能会增加卒中风险，但似乎未改变其他结局的风险（中等质量证据）。与标准剂量VKA相比，使用高剂量VKA未改变所有血栓栓塞事件或大出血的风险，但可能使所有出血事件的风险升高（低质量证据）。与单独使用标准剂量VKA相比，标准剂量VKA与抗血小板药物联合使用可能增加所有血栓栓塞事件的风险，但似乎未改变大出血或其他结局的风险（低质量证据）。
在APS患者二级预防复发性血栓事件中，联合使用标准剂量VKA和抗血小板药物与一种或两种抗血小板药物的比较，或一种与两种抗血小板药物的比较，所获得的证据均为不确定性的，无法判断优劣（极低质量证据）。
抗磷脂综合症（antiphospholipid syndrome, APS）是一种累及全身多个系统的自身免疫性疾病，特征表现是动脉或静脉（或两者）的血栓形成和/或妊娠中与抗磷脂抗体相关的病变。APS的患病率约为40-50例/10万人。最常见的血栓形成部位是脑动脉和下肢深静脉。诊断明确的APS患者随年龄增长复发血栓事件的风险增高。
为了评估APS患者中使用抗血小板药物（antiplatelet, AP）或抗凝剂或两者联合进行二级预防血栓复发，特别是缺血性卒中的效果。
我们检索了MEDLINE、Embase、Cochrane 对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL）、Cochrane卒中研究组试验注册登记中心，以及在2019年11月22日仍在进行的注册试验。我们检查了所纳入研究、系统综述和实践指南中的参考文献。我们也联系了领域内专家。
根据研究进行当时公认的标准，我们纳入了在APS患者中使用抗凝剂或抗血小板药物或二者联合，用于二级预防血栓形成的随机对照试验（RCT）。我们未纳入针对产科APS妇女的研究。
每一步骤均由两名综述作者按照Cochrane方法独立评价。使用GRADE法评估合并的证据。
我们纳入了8项研究，含811名受试者，比较了不同的抗血小板或抗凝药物。
非VKA口服抗凝剂（non-VKA oral anticoagulant, NOAC：利伐沙班15或20 mg/d）与标准剂量维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist, VKA：华法林，中度国际标准化比率[INR] 2.5或调整的剂量[INR 2.0-3.0]）相比：
在3项研究中，所有血栓栓塞事件（包括死亡）和大出血均无差异（中度确定性证据），但卒中风险增加（风险比（risk ratio, RR））=14.13，95％ CI [1.87, 106.8]； 中等质量证据）。1项研究报告了利伐沙班组在180天时以视觉模拟量表评价的健康状态稍有改善（平均差（mean difference，MD）=7 mm，95％CI [2.01, 11.99]；低质量证据），但以0-1量表评价时未见健康效益（MD=0.04，95％CI [-0.02, 0.10]；低质量证据）。
高剂量VKA（华法林的目标INR为3.1-4.0 [均值3.3]或为3.5 [均值3.2]）与标准剂量VKA（华法林的目标INR为2.0-3.0 [均值2.3]或为2.5 [均值2.5] ）相比：
在2研究中，血栓形成事件和大出血的比例无差异（RR=2.22，95％CI [0.79, 6.23]，低质量证据），但1项随访平均时间为3.4年（标准差（standard deviation，SD）=1.2）的研究中，小出血的风险升高（RR=2.55，95％CI [1.07, 6.07]）。这两项试验的证据表明大剂量VKA组所有出血事件的风险较高（风险比（hazard ratio，HR）=2.03，95％CI [1.12, 3.68]；低质量证据），但该结果（所有出血事件）在发生比例方面没有差异，只是随时间延长后事件风险升高。
标准剂量VKA加一种抗血小板药物（华法林目标INR为2.0-3.0加阿司匹林100 mg/d）与标准剂量VKA（华法林目标INR为2.0-3.0）相比：
1项高偏倚风险的研究显示，联合治疗组所有血栓栓塞事件的风险升高（RR=2.14，95％CI [1.04, 4.43]；低质量证据），并报告了联合治疗组有5例重大出血而标准剂量VKA组仅1例，导致RR=7.42（95％CI [0.91，60.7]；低质量证据），次要结局无差异（极低至低质量证据）。
一种/两种抗血小板药物和标准剂量VKA（合并的结果）：
2项高偏倚风险的研究，对联合抗血小板药物和VKA（阿司匹林100 mg/d+华法林或未事先指定的VKA，目标INR为2.0-3.0或2.0-2.5）与一种抗血小板药物（阿司匹林100 mg/d）进行比较，但未提供上述药物对APS患者有效的任何明确证据（极低质量证据）。
其中1项是三组平行的研究，比较了抗血小板药物加VKA（阿司匹林100 mg/d+华法林，目标INR为2.0-2.5）与两种抗血小板药物（阿司匹林100 mg/d+西洛他唑200 mg/d），并比较了两种抗血小板药物（阿司匹林100 mg/d+西洛他唑200 mg/d）与一种抗血小板药物（阿司匹林100 mg/d）的效果。这项研究报告了卒中（极低质量证据），但未报告所有血栓栓塞事件、大出血或任何次要结局。
有2项研究正进行，还有3项研究待分类。
译者：张国州，审校：张晓雯（北京中医药大学循证医学中心）。2021年3月4日