کولیت اولسراتیو (ulcerative colitis) چیست؟
کولیت اولسراتیو یک بیماری التهابی مزمن (طولانی‌مدت) روده است که روده بزرگ را تحت تاثیر قرار می‌دهد. شایع‌ترین نشانه‌های کولیت اولسراتیو شامل اسهال خونی، درد شکمی و یک اضطرار ناگهانی تقریبا غیرقابل کنترل برای دفع مدفوع است. برخی از افراد دچار نشانه‌هایی در خارج از روده‌ها از جمله درد مفاصل، زخم‌های دهانی و التهاب در چشمان خود می‌شوند. هنگامی که فردی دچار نشانه‌های کولیت اولسراتیو می‌شود، گفته می‌شود که بیماری «فعال (active)» است. هنگامی که نشانه‌های کولیت اولسراتیو با درمان بهبود می‌یابند، گفته می‌شود که به درمان پاسخ داده است. زمانی که نشانه‌های کولیت اولسراتیو متوقف شود، بیماری در مرحله «بهبودی (remission)» قرار دارد. افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو که در دوره بهبودی به سر می‌برند، اغلب تحت درمان با داروهایی قرار می‌گیرند تا تلاش شود که وارد فاز بهبودی شوند و حفظ وضعیت آنها در این دوره یا پاسخ آنها به درمان، طولانی شود.
مهارکننده‌های جانوس کیناز چه هستند؟
مهارکننده‌های جانوس کیناز (از جمله توفاسیتینیب) کلاسی از داروهایی هستند که التهاب را در بدن کاهش می‌دهند. در حال حاضر توفاسیتینیب برای بیماری‌های خودایمنی مانند آرتریت روماتوئید (rheumatoid arthritis) و کولیت اولسراتیو استفاده می‌شود. این داروها به شکل قرص هستند و از طریق دهان (خوراکی) استفاده می‌شوند.
محققان چه چیزی را مورد بررسی قرار دادند؟
محققان به بررسی این موضوع پرداختند که توفاسیتینیب به حفظ بهبودی در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو غیرفعال کمک می‌کند یا خیر و اینکه این دارو منجر به هر گونه آسیبی (عوارض جانبی) می‌شود یا خیر. محققان منابع علمی پزشکی را تا 20 سپتامبر 2019 جست‌وجو کردند.
نتایج کلیدی
ما یک مطالعه را شناسایی کردیم (593 شرکت‌کننده) که توفاسیتینیب را در برابر دارونما (placebo) (یک داروی جعلی) مقایسه کرد. شرکت‌کنندگان، مبتلا به کولیت اولسراتیو متوسط تا شدید بودند که به درمان القایی توفاسیتینیب یا دارونما پاسخ دادند (10 میلی‌گرم دو بار در روز به مدت هشت هفته). این مطالعه از کیفیت روش‌شناسی بالایی برخوردار بود. شواهدی با قطعیت بالا نشان می‌دهد که توفاسیتینیب (5 یا 10 میلی‌گرم دو بار در روز) موثرتر از دارونما در رسیدن به بهبودی بالینی (توقف نشانه‌ها) و بهبودی اندوسکوپیک (یعنی بهبود مخاط ملتهب شده روده) کولیت اولسراتیو در 52 هفته است. میزان عوارض جانبی (توفاسیتینیب: معادل 76%؛ دارونما: معادل 75%) و عوارض جانبی جدی (توفاسیتینیب: معادل 5%؛ دارونما: معادل 7%) در شرکت‌کنندگان دریافت کننده توفاسیتینیب و دارونما مشابه بودند. شواهدی با قطعیت بالا نشان می‌دهند که خطر بیشتر عوارض جانبی با توفاسیتینیب در مقایسه با دارونما دیده نمی‌شود. عوارض جانبی که اغلب گزارش شدند، عبارت بودند از بدتر شدن کولیت اولسراتیو، نازوفارنژیت (nasopharyngitis) (یعنی سرماخوردگی معمولی)، آرترالژی (arthralgia) (یعنی درد مفاصل) و سردرد. قطعیت شواهد برای عوارض جانبی جدی، به دلیل تعداد کم عوارض، پائین بود. عوارض جانبی جدی عبارت بودند از سرطان‌های پوستی غیر-ملانوما، حوادث قلبی‌عروقی (برای مثال حمله قلبی)، سرطان غیر از سرطان پوستی غیر-ملانوما، بیماری بوون (Bowen's disease) (یعنی نوعی از سرطان پوست)، پاپیلومای پوستی (یعنی تومور پوستی) و ليوميومای رحم (یعنی تومور رحم). علاوه بر این، نرخ بالاتری از خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی در گروه دارونما در مقایسه با گروه درمان وجود داشت. نه درصد از شرکت‌کنندگان دریافت کننده توفاسیتینیب در مقایسه با 19% از شرکت‌کنندگان دریافت کننده دارونما به دلیل یک عارضه جانبی از مطالعه خارج شدند (شواهد با قطعیت متوسط). شایع‌ترین دلیل خروج از مطالعه که ناشی از عارضه جانبی باشد، بدتر شدن کولیت اولسراتیو گزارش شد.
نتیجه‌گیری‌ها
شواهدی با قطعیت بالا نشان می‌دهند که توفاسیتینیب نسبت به دارونما برای دستیابی به بهبودی بالینی و اندوسکوپیک در 52 هفته در شرکت‌کنندگان مبتلا به کولیت اولسراتیو با شدت متوسط تا شدید که به درمان القایی توفاسیتینیب پاسخ دادند، برتر است. دوز مطلوب توفاسیتینیب برای درمان نگهدارنده نامشخص است. شواهدی با قطعیت بالا نشان می‌دهند که خطر عوارض جانبی با توفاسیتینیب در مقایسه با دارونما افزایش نمی‌یابد. با این حال، به دلیل تعداد کم حوادث، در مورد تاثیر توفاسیتینیب بر عوارض جانبی جدی نامطمئن هستیم. انجام مطالعات بیشتری برای بررسی مزایا و آسیب‌های طولانی‌مدت استفاده از توفاسیتینیب و دیگر مهارکننده‌های جانوس کیناز خوراکی به عنوان درمان نگهدارنده در شرکت‌کنندگان مبتلا به کولیت اولسراتیو با شدت متوسط تا شدید که در دوره بهبودی به سر می‌برند، مورد نیاز هستند.
شواهدی با قطعیت بالا نشان می‌دهند که توفاسیتینیب برای القای بهبودی بالینی و اندوسکوپیک در 52 هفته در شرکت‌کنندگان مبتلا به کولیت اولسراتیو با شدت متوسط تا شدید که پس از 8 هفته درمان القایی با توفاسیتینیب (10 میلی‌گرم دو بار در روز) پاسخ بالینی داشتند، برتر از دارونما است. دوز مطلوب توفاسیتینیب برای درمان نگهدارنده نامشخص است. شواهدی با قطعیت بالا نشان می‌دهند که خطر AEها با توفاسیتینیب در مقایسه با دارونما افزایش نمی‌یابد. با این حال، به دلیل تعداد کم عوارض، در مورد تاثیر توفاسیتینیب بر SAEها نامطمئن هستیم. انجام مطالعات بیشتری برای بررسی اثربخشی و ایمنی طولانی‌مدت استفاده از توفاسیتینیب و سایر مهارکننده‌های JAK خوراکی به عنوان درمان نگهدارنده در شرکت‌کنندگان مبتلا به UC با شدت متوسط تا شدید که در دوره بهبودی به سر می‌برند، مورد نیاز است.
توفاسیتینیب (tofacitinib) یک مهار کننده جانوس کیناز (Janus kinase) یا JAK خوراکی است که سیگنال‌دهی سیتوکین دخیل در پاتوژنز (بیماری‌زایی) بیماری‌های خودایمنی را از جمله کولیت اولسراتیو (UC) مسدود می‌کند. اتیولوژی UC به خوبی شناخته نشده، با این حال، پژوهش‌ها نشان می‌دهند که ابتلا به این بیماری و پیشرفت آن ناشی از تنظیم نامتوازن پاسخ سیستم ایمنی است که منجر به التهاب مخاط کولون در افراد مستعد از نظر ژنتیکی می‌شود. در حال حاضر داروهای بیشتری مورد نیاز هستند زیرا برخی از بیماران به داروهای موجود پاسخ نمی‌دهند و برخی از داروها با حوادث جانبی جدی (SAEs) همراه هستند. مهارکننده‌های JAK به‌طور گسترده‌ای در بیماری‌هایی از جمله آرتریت روماتوئید و بیماری کرون (Crohn's disease) مورد مطالعه قرار گرفته‌اند و ممکن است یک گزینه درمانی امیدبخش و جدید برای درمان UC باشند.
هدف اولیه، ارزیابی اثربخشی و ایمنی مهار کننده‌های JAK خوراکی برای حفظ بهبودی در شرکت‌کنندگان مبتلا به UC خاموش بود.
ما بانک‌های اطلاعاتی زیر را از زمان آغاز به کار خود تا 20 سپتامبر 2019 جست‌وجو کردیم: MEDLINE؛ Embase؛ CENTRAL؛ و پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماری‌های التهابی روده (IBD) در کاکرین؛ پایگاه ثبت کارآزمایی‌های WHO و clinicaltrials.gov. برای شناسایی مطالعات اضافی، منابع و چکیده مقالات کنفرانس جست‌وجو شدند.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (RCTs) برای ورود واجد شرایط بودند که در آنها یک مهار کننده JAK خوراکی با دارونما (placebo) یا مقایسه کننده فعال در درمان UC خاموش مقایسه شد.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را برای ورود و استخراج داده‌ها، غربالگری کردند. سوگیری (bias) با استفاده از ابزار «خطر سوگیری» کاکرین مورد ارزیابی قرار گرفت. پیامد اولیه، نسبت شرکت‌کنندگانی بود که در حفظ وضعیت بهبودی، همانطور که در هر یک از مطالعات وارد شده تعریف شد، شکست خوردند. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از شکست در حفظ پاسخ بالینی، شکست در حفظ بهبودی اندوسکوپیک، شکست در حفظ پاسخ اندوسکوپیک، کیفیت زندگی مختص بیماری، حوادث جانبی (AEs)، خروج از درمان به علت AEها و SAEها. برای هر یک از پیامدهای دو حالتی، خطر نسبی (RR) و 95% فاصله اطمینان (95% CI) را محاسبه کردیم. داده‌ها بر اساس قصد درمان (intention-to-treat) تجزیه‌وتحلیل شدند. قطعیت کلی شواهد حمایت‌کننده از پیامدها با استفاده از معیار درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی شد.
یک RCT (با 593 شرکت‌کننده) که شامل بیماران مبتلا به UC فعال با شدت متوسط تا شدید بود، با معیارهای ورود مواجه شد. بیمارانی که پس از هشت هفته درمان القایی با توفاسیتینیب (10 میلی‌گرم دو بار در روز) یا دارونما به یک پاسخ بالینی دست یافتند، به‌طور تصادفی در یک نسبت 1: 1:1 برای دریافت درمان نگهدارنده با توفاسیتینیب با دوز 5 میلی‌گرم دو بار در روز، 10 میلی‌گرم دو بار در روز، یا دارونما به مدت 52 هفته، اختصاص یافتند. نقطه پایانی اولیه، بهبودی در 52 هفته و نقاط پایانی ثانویه شامل بهبود مخاطی در 52 هفته، پایدار ماندن وضعیت بهبودی در 24 و 52 هفته و بهبودی بدون نیاز به مصرف گلوکوکورتیکواستروئید بودند. این مطالعه در معرض خطر پائین سوگیری رتبه‌بندی شد. این مطالعه گزارشی را پیرامون نسبت شرکت‌کنندگانی که در 52 هفته وضعیت بهبودی خود را حفظ کردند، ارائه نداد، زیرا برای ورود به مطالعه نیازی به بهبودی بالینی نبود (فقط پاسخ بالینی). بنابراین در مورد نسبت شرکت‌کنندگانی که در 52 هفته به بهبودی بالینی، پاسخ بالینی، و بهبودی اندوسکوپیک دست یافتند؛ نسبت شرکت‌کنندگانی که وضعیت بهبودی را در 52 هفته حفظ کردند، و در مورد AEها؛ SAEها و خروج از مطالعه به دلیل AEها، گزارش می‌دهیم. با این حال، مطالعه وارد شده گزارشی را از پاسخ اندوسکوپیک یا کیفیت زندگی مختص بیماری ارائه نکرد.
63 درصد (247/395) از شرکت‌کنندگان گروه توفاسیتینیب در مقایسه با 89 درصد (176/198) از شرکت‌کنندگان گروه دارونما، در دستیابی به بهبودی بالینی در 52 هفته ناموفق بودند (RR: 0.70؛ 95% CI؛ 0.64 تا 0.77؛ شواهد با قطعیت بالا). تعداد افراد مورد نیاز برای درمان برای به‌دست آوردن یک پیامد مفید بیشتر، 4 است. 43 درصد (171/395) از شرکت‌کنندگان گروه توفاسیتینیب در مقایسه با 80 درصد (158/198) از شرکت‌کنندگان گروه دارونما، در حفظ پاسخ بالینی در 52 هفته شکست خوردند (RR: 0.54؛ 95% CI؛ 0.48 تا 0.62؛ شواهد با قطعیت بالا). 84 درصد (333/395) از شرکت‌کنندگان گروه توفاسیتینیب در مقایسه با 96 درصد (190/198) از شرکت‌کنندگان گروه دارونما، در دستیابی به بهبودی اندوسکوپیک در 52 هفته موفق نبودند (RR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.83 تا 0.92؛ شواهد با قطعیت بالا).
AEها در 76 درصد (299/394) از شرکت‌کنندگان گروه توفاسیتینیب در مقایسه با 75 درصد (149/198) از شرکت‌کنندگان گروه دارونما گزارش شد (RR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.92 تا 1.11؛ شواهد با قطعیت بالا). AEهایی که به طور معمول گزارش شدند، عبارت بودند از بدتر شدن UC، نازوفارنژیت، آرترالژی (درد مفاصل) و سردرد. SAEها در 5 درصد (21/394) از شرکت‌کنندگان گروه توفاسیتینیب در مقایسه با 7 درصد (13/198) از شرکت‌کنندگان گروه دارونما گزارش شد (RR: 0.81؛ 95% CI؛ 0.42 تا 1.59؛ شواهد با قطعیت پائین). SAEها عبارت بودند از سرطان‌های پوستی غیر-ملانوما، حوادث قلبی‌عروقی، سرطان به غیر از سرطان پوستی غیر-ملانوما، بیماری بوون (Bowen's disease)، پاپیلومای پوستی و ليوميومای رحم (تومور رحم). نسبت بالاتری از شرکت‌کنندگان گروه دارونما در مقایسه با گروه توفاسیتینیب به علت ابتلا به یک AE، از گروه درمانی خود خارج شدند. نه درصد (37/394) از شرکت‌کنندگان دریافت کننده توفاسیتینیب در مقایسه با 19% (37/198) از شرکت‌کنندگان دریافت کننده دارونما به دلیل ابتلا به یک AE از مطالعه خارج شدند (RR: 0.50؛ 95% CI؛ 0.33 تا 0.77؛ شواهد با قطعیت متوسط). شایع‌ترین دلیل برای خروج از مطالعه که ناشی از AE باشد، بدتر شدن UC گزارش شد. با این حال، مطالعه وارد شده گزارشی را از پاسخ اندوسکوپیک یا میانگین نمرات کیفیت زندگی مختص بیماری ارائه نکرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.