سوال مطالعه مروری
از درمان جایگزینی استروئید برای درمان هیپرپلازی مادرزادی آدرنال (congenital adrenal hyperplasia; CAH) ناشی از کمبود آنزیم 21-هیدروکسیلاز در کودکان و بزرگسالان استفاده می‌شود؛ ما شواهد را بررسی كردیم تا بدانیم رژیم‌های مختلف چه عملکردی دارند و تا چه اندازه ایمن و بی‌خطر هستند.
پیشینه
CAH نوعی اختلال ژنتیکی در غدد آدرنال است که سلامت عمومی بدن، رشدونمو، و تکامل را تحت تاثیر قرار می‌دهد. غدد آدرنال در بالای کلیه‌ها قرار دارند و مسوول ساخت هورمون‌های کورتیزول و آلدوسترون هستند. کورتیزول به تنظیم قند و فشار خون کمک می‌کند؛ و آلدوسترون برای کنترل غلظت نمک خون مورد نیاز است. شایع‌ترین شکل CAH، کمبود آنزیم 21-هیدروکسیلاز است (در بیش از 90% موارد). در یک کودک مبتلا به این نوع از CAH، غدد آدرنال نمی‌توانند کورتیزول و آلدوسترون کافی تولید کنند. این غدد به شدت در تلاشند تا این هورمون‌ها را بسازند و در نهایت باعث تولید آندروژن‌های (هورمون‌های استروئیدی ایجاد کننده تکامل و حفظ ویژگی‌های مردانه در یک شخص) زیادی می‌شوند. از داروهای استروئیدی مشابه با کورتیزول برای جایگزینی کورتیزول استفاده می‌شود، و فلودروکورتیزون (fludrocortisone) (هورمون‌هایی که مشابه آلدوسترون هستند) درمان معمول برای CAH ناشی از کمبود آنزیم 21-هیدروکسیلاز محسوب می‌شوند.
برنامه‌ها و فرمولاسیون‌های مختلف زیادی از درمان‌های جایگزینی استروئید وجود دارند، به‌عنوان مثال، یک بار در روز، دو بار در روز، سه بار در روز، بیش از سه بار در روز، فرمولاسیون هیدروکورتیزون اصلاح شده از نظر دامنه انتشار یا استفاده از اینفیوژن مداوم زیرپوستی هیدروکورتیزون در طول 24 ساعت. ما می‌خواستیم بدانیم کدام درمان برای CAH با کمبود آنزیم 21-هیدروکسیلاز در کودکان و بزرگسالان موثرتر است.
تاریخ جست‌وجو
شواهد تا این تاریخ به‌روز هستند: 24 جون 2019.
ویژگی‌های کارآزمایی
این مرور، پنج کارآزمایی (شش منبع) را برای مقایسه رژیم‌های مختلف جایگزینی استروئید در 101 فرد مبتلا به CAH با کمبود آنزیم 21-هیدروکسیلاز وارد کرد. تعداد افراد شرکت‌کننده در هر کارآزمایی شش تا 44 فرد و سن آنها از 3.6 ماه تا 21 سال متغیر بودند. ما هم‌چنین شش مطالعه را پیدا کردیم که هنوز در حال انجام هستند.
نتایج کلیدی
تمام کارآزمایی‌ها از یک درمان خوراکی، اما با برنامه‌های روزانه و دوزهای متفاوت استروئیدها، استفاده کردند. سه کارآزمایی به مقایسه برنامه‌های مختلف دوز هیدروکورتیزون پرداختند، یک کارآزمایی هیدروکورتیزون را با پردنیزولون و دگزامتازون و یک کارآزمایی هیدروکورتیزون به‌علاوه فلودروکورتیزون را با پردنیزولون به‌علاوه فلودروکورتیزون مقایسه کردند. ما هیچ کارآزمایی‌ای را پیدا نکردیم که از فرمولاسیون هیدروکورتیزون اصلاح شده از نظر دامنه انتشار یا تزریق مداوم 24 ساعته زیرپوستی هیدروکورتیزون استفاده کرده باشد.
پنج کارآزمایی طبیعی شدن آندروژن را اما با استفاده از معیارها و اندازه‌گیری‌های مختلف گزارش کردند؛ هیچ یک از این نتایج تفاوت نامتناقض (ناسازگار) و واقعی را بین درمان‌ها نشان ندادند. در یک کارآزمایی (26 شرکت‌کننده) شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده دوز بالاتر هیدروکورتیزون، نرخ رشد بالاتری را گزارش کردند، اما مطمئن نیستیم که این نرخ بالا مستقیما ناشی از درمان بوده باشد. در کارآزمایی دوم (44 شرکت‌کننده) که به مقایسه هیدروکورتیزون با پردنیزولون پرداخت، مطمئن نیستیم که این درمان‌ها میزان رشد را تحت تاثیر قرار بدهند (به دلیل کیفیت بسیار پائین شواهد).
هیچ کارآزمایی‌ای پیامدهای طولانی‌مدتی را برای کیفیت زندگی، پیشگیری از بحران آدرنال، وجود شکنندگی استخوان، وجود تومورهای بازمانده آدرنال در بیضه یا تخمدان، دشواری در بارداری و قد نهایی در بزرگسالی، وارد نکرد.
کیفیت شواهد
بسیاری از کارآزمایی‌ها دارای خطر کلی بالا یا نامشخص سوگیری (bias) بودند. مشکلاتی در رابطه با کیفیت شواهد وجود داشت، که به‌نظر می‌رسید برای کلیه پیامدهایی که در سراسر تمام کارآزمایی‌ها در نظر گرفتیم، در سطح بسیار پائینی قرار داشت. این امر به این دلیل بود كه کارآزمایی‌ها حجم نمونه كوچکی داشتند و اگر درمان دوم را پس از درمان اول مقایسه كردند، وقت کافی برای پاک كردن تاثیرات درمان اول نداشتند. هم‌چنین، افرادی که در مطالعه مشارکت داشتند قبلا تحت درمان با گلوکوکورتیکوئیدهای مختلف قرار گرفته بودند.
نتیجه‌گیری‌‌ها
شواهد کافی وجود ندارد که نشان دهد کدام برنامه درمان جایگزینی استروئید منجر به پیامدهای بهتری می‌شود یا اینکه کدام یک موثرترین شکل درمان جایگزینی استروئید در بزرگسالان و کودکان مبتلا به CAH است. انجام کارآزمایی‌های بزرگ و با طراحی خوب برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی درمان‌های مختلف جایگزینی استروئید در مدیریت CAH با کمبود آنزیم 21-هیدروکسیلاز در کودکان و بزرگسالان، مورد نیاز است. به منظور نظارت و پایش پیامدهای بیوشیمیایی و بالینی، پیگیری طولانی‌مدت‌تری لازم است.
در حال حاضر کارآزمایی‌های محدودی برای مقایسه اثربخشی و ایمنی رژیم‌های مختلف جایگزینی گلوکوکورتیکوئید برای درمان CAH با کمبود آنزیم 21-هیدروکسیلاز در کودکان و بزرگسالان وجود دارد و براساس شواهدی که در کارآزمایی‌های وارد شده ارائه شد، نتوانستیم قاطعانه نتیجه‌گیری کنیم.
هیچ کارآزمایی‌ای پیامدهای طولانی‌مدت را از جمله کیفیت زندگی، پیشگیری از بروز بحران آدرنال، وجود اوستئوپنی، وجود تومورهای بازمانده آدرنال در بیضه یا تخمدان، قدرت پایین باروری یا قد نهایی در دوران بزرگسالی گزارش نکرد. هیچ کارآزمایی‌ای انجام نشده که به بررسی فرمولاسیون اصلاح شده از نظر دامنه انتشار HC یا استفاده از اینفیوژن مداوم زیرپوستی هیدروکورتیزون در طول 24 ساعت پرداخته باشد. در نتیجه، در مورد موثرترین شکل درمان جایگزینی گلوکوکورتیکوئید در CAH برای کودکان و بزرگسالان قطعیتی وجود ندارد.
کارآزمایی‌های آینده باید هم کودکان و هم بزرگسالان مبتلا به CAH را وارد کنند. برای نظارت و پایش پیامدهای بیوشیمیایی و بالینی، پیگیری طولانی‌مدت‌تری مورد نیاز است.
هیپرپلازی مادرزادی آدرنال (congenital adrenal hyperplasia; CAH) یک بیماری مغلوب اتوزومی است که منجر به کمبود گلوکوکورتیکوئید می‌شود و شایع‌ترین علت نارسایی آدرنال در کودکان به شمار می‌آید. در بیش از 90% موارد، کمبود آنزیم 21-هیدروکسیلاز وجود دارد که در اثر موتاسیون‌ها در ژن 21-هیدروکسیلاز ایجاد می‌شود. مدیریت افراد مبتلا به CAH ناشی از کمبود آنزیم 21-هیدروکسیلاز شامل جایگزینی گلوکوکورتیکوئیدها با گلوکوکورتیکوئیدهای خوراکی (از جمله پردنیزولون و هیدروکورتیزون)، سرکوب هورمون‌های آدرنوکورتیکوتروفیک و جایگزینی مینرالوکورتیکوئیدها برای پیشگیری از هدر رفتن نمک می‌شود. در دوران کودکی، اهداف اصلی درمان عبارتند از پیشگیری از بروز بحران‌های آدرنال و رسیدن به قامت طبیعی، رشد مطلوب در دوره بزرگسالی و گذار از بلوغ طبیعی. در بزرگسالان، درمان با هدف پیشگیری از بروز بحران‌های آدرنال، اطمینان از باروری طبیعی و اجتناب از بروز عواقب طولانی‌مدت ناشی از استفاده از گلوکوکورتیکوئید انجام می‌شود. رژیم‌های درمانی فعلی با گلوکوکورتیکوئیدها نمی‌توانند سطح فیزیولوژیکی کورتیزول را به‌طور مطلوبی به وضعیت طبیعی آن بازگردانند و اغلب، درمان بیش از حد یا کمتر از میزان مورد نیاز، گزارش می‌شود.
مقایسه و تعیین اثربخشی و ایمنی رژیم‌های مختلف جایگزینی گلوکوکورتیکوئیدها در درمان CAH ناشی از کمبود آنزیم 21-هیدروکسیلاز در کودکان و بزرگسالان.
ما پايگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه اختلالات متابولیسم مادرزادی (Inborn Errors of Metabolism) در کاکرین را از طریق جست‌وجو در بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی و جست‌وجوی دستی در مجلات و کتاب چکیده مقالات کنفرانس‌ها جست‌وجو کردیم. هم‌چنین فهرست منابع مقالات و مرورهای مرتبط، و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی (ClinicalTrials.gov و WHO ICTRP) را جست‌وجو کردیم.
تاریخ آخرین جست‌وجو در پایگاه ثبت کارآزمایی‌ها: 24 جون 2019.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (RCTs؛ randomised controlled trials) یا شبه-RCTها که به مقایسه رژیم‌های مختلف جایگزینی گلوکوکورتیکوئید در مدیریت CAH ناشی از کمبود آنزیم 21-هیدروکسیلاز در کودکان و بزرگسالان پرداختند.
نویسندگان به‌طور مستقل از هم داده‌های مربوط به مداخلات مختلف را استخراج و تجزیه‌وتحلیل کردند. آنها این مقایسه‌ها را جداگانه انجام دادند و از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی کیفیت شواهد استفاده کردند.
جست‌وجوها 1729 رکورد را به همراه 43 رکورد برای بررسی بیشتر شناسایی كردند. پس از غربالگری، پنج RCT (شش منبع) را با تعداد کلی 101 شرکت‌کننده وارد کرده و شش RCT در حال انجام دیگر را شناسایی کردیم. تعداد شرکت‌کنندگان در هر کارآزمایی از شش تا 44 نفر، و سن آنها از 3.6 ماه تا 21 سال متغیر بود. چهار کارآزمایی دارای طراحی متقاطع بوده و یک کارآزمایی طراحی موازی داشت. طول مدت درمان از دو هفته تا شش ماه در هر بازوی درمانی و دوره پیگیری کلی بین شش و 12 ماه برای تمام کارآزمایی‌ها متغیر بود. به‌طور کلی، کیفیت کارآزمایی‌ها را در معرض خطر متوسط تا بالای سوگیری (bias) قضاوت کردیم؛ عدم وجود جزئیات روش‌شناسی منجر به قرار گرفتن خطر سوگیری در سطح نامشخص یا بالا در بسیاری از حوزه‌ها می‌شود.
تمام کارآزمایی‌ها از یک درمان خوراکی جایگزینی گلوکوکورتیکوئید، با برنامه‌های روزانه و دوزهای استروئیدی متفاوت استفاده کردند. سه کارآزمایی به مقایسه برنامه‌های مختلف دوز هیدروکورتیزون (HC) پرداختند، یک کارآزمایی سه بازویی هیدروکورتیزون را با پردنیزولون (PD) و دگزامتازون (DXA) و یک کارآزمایی هیدروکورتیزون به‌علاوه فلودروکورتیزون (fludrocortisone) را با پردنیزولون به‌علاوه فلودروکورتیزون مقایسه کردند. با توجه به ناهمگونی موجود در کارآزمایی‌ها و محدود بودن شواهد، نتوانستیم متاآنالیزی را انجام دهیم.
هیچ کارآزمایی‌ای، کیفیت زندگی، پیشگیری از بروز بحران آدرنال، وجود اوستئوپنی (osteopenia)، وجود تومورهای بازمانده آدرنال در بیضه یا تخمدان، قدرت پایین باروری یا قد نهایی بیمار را در بزرگسالی گزارش نکرد.
پنج کارآزمایی (101 شرکت‌کننده) طبیعی شدن سطح آندروژن را گزارش کردند اما از معیارها و اندازه‌گیری‌های مختلف استفاده کرده بودند (شواهد با کیفیت بسیار پائین برای همه معیارها). پنج کارآزمایی سطوح 17-هیدروکسی‌پروژسترون (17 OHP)، چهار کارآزمایی آندروستن‌دیون (androstenedione)، سه کارآزمایی تستوسترون (testosterone) و یک کارآزمایی دهيدرواپی‌اندروسترون سولفات (dehydroepiandrosterone sulphate; DHEAS) را گزارش کردند. پس از گذشت چهار هفته، نتایج حاصل از یک کارآزمایی (15 شرکت‌کننده) نشان داد که دوز بالای صبحگاهی HC یا دوز بالای آن هنگام عصر، باعث تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در سطوح 17 OHP، تستوسترون، آندروستن‌دیون و DHEAS می‌شود. یک کارآزمایی (27 شرکت‌کننده) دریافت که درمان با HC و DXA بیش از درمان با PD باعث سرکوب 17 OHP و آندروستن‌دیون پس از شش هفته درمان شد و یک کارآزمایی دیگر (هشت شرکت‌کننده) هیچ تفاوتی را در سطح 17 OHP بین پنج برنامه متفاوت از دوز HC بین چهار و شش هفته درمان گزارش نکرد. یک کارآزمایی (44 شرکت‌کننده) با مقایسه HC و PD، هیچ تفاوتی را در مقادیر 17 OHP، آندروستن‌دیون و تستوسترون در یک سال نشان نداد. یک کارآزمایی (26 شرکت‌کننده) با مقایسه HC در برابر HC به‌علاوه فلودروکورتیزون نشان داد که در شش ماه سطوح 17 OHP و آندروستن‌دیون با HC به‌تنهایی بیشتر سرکوب می‌شوند، اما هیچ تفاوتی در سطوح تستوسترون ذکر نشد.
درحالی که هیچ کارآزمایی‌ای قد نهایی را در بزرگسالی گزارش نکرد، برخی از مارکرهای (نشانگرهای) جانشین آن را گزارش کردیم. سه کارآزمایی گزارشی را از رشد و بلوغ استخوانی و دو کارآزمایی گزارشی را از سرعت رشد قد ارائه کردند. یک کارآزمایی نشان داد در 26 شرکت‌کننده که برای آنها یک بار در روز HC با دوز 25 میلی‌گرم/مترمربع/در روز تجویز شد، در مقایسه با تجویز HC یک بار در روز با دوز 15 میلی‌گرم/مترمربع/در روز، سرعت رشد قد در شش ماه کاهش یافت (هر دو گروه فلودروکورتیزون را با دوز 0.1 میلی‌گرم در روز نیز دریافت کردند)، اما از آنجایی که کیفیت شواهد بسیار پائین است، مطمئن نیستیم که تغییر دوز HC منجر به تفاوتی می‌شود یا خیر. هیچ تفاوتی در سطوح هورمون رشد یا IGF1 ذکر نشد. نتایج یک کارآزمایی دیگر (44 شرکت‌کننده) حاکی از عدم تفاوت در سرعت رشد بین HC و PD در یک سال است (شواهد با کیفیت بسیار پائین)، اما این کارآزمایی گزارش داد که درمان با PD یک بار در روز ممکن است منجر به کنترل بهتر رشد استخوان در مقایسه با HC در كودكان پیش از بلوغ شود و تغيير كامل در نسبت سن استخوانی به سن کرونولوژیکی، در گروه HC بالاتر از گروه PD بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.