پیشینه
اولانزاپین (olanzapine) مورد مطالعه قرار گرفته تا مشخص شود این دارو ممکن است به عنوان یک داروی ضد-تهوع عمل کند یا خیر و اینکه ایمن است یا خیر. افرادی که مبتلا به سرطان هستند، معمولا در معرض تهوع و استفراغ ناراحت کننده هستند، علیرغم داروهای موجود، پیش، حین و بعد از شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی، و در مرحله تسکینی بیماری (زمانی که هدف از درمان، تسکین نشانه است نه درمان). بعضی از افراد هم‌چنان تهوع و استفراغ را با شیمی‌درمانی تجربه می‌کنند حتی زمانی که داروهای استاندارد ضد-تهوع دریافت می‌کنند.
مطالعات پژوهشی که اخیرا انجام شده بر پیشگیری و درمان تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی تمرکز داشته است.
سوال مطالعه مروری
ما مزایا و آسیب‌های استفاده از اولانزاپین را برای پیشگیری و درمان تهوع و استفراغ در بزرگسالان مبتلا به سرطان بررسی کردیم.
تاریخ جست‌وجو
ما به جست‌وجوی مطالعات در سپتامبر 2017 بودیم.
ویژگی‌های مطالعه
ما 14 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم زیرا آنها قابل اطمینان‌ترین شواهد را ارائه می‌دهند، با 1917 شرکت‌کننده در مجموع که از سراسر جهان گردآوری شده و استفاده از اولانزاپین خوراکی را در درمان یا پیشگیری تهوع و استفراغ بررسی کردند.
همه مطالعات وارد شده از اولانزاپین در ترکیب با داروهای دیگر، معمولا داروهای ضد-تهوع استفاده کردند. نه مطالعه اولانزاپین را با دارونما (placebo) (یک ماده بدون تاثیر درمانی) یا عدم درمان مقایسه کرد. سایر مطالعات اولانزاپین را با سایر داروهای ضد-تهوع مقایسه کردند.
آیا شرکت‌کنندگان درمان‌های ضد-سرطان دریافت کردند؟
سیزده RCT شامل شرکت‌کنندگانی بودند که شیمی‌درمانی دریافت کردند. شیمی‌درمانی بر اساس میزان احتمال تهوع و استفراغی که ایجاد می‌کند (یعنی اینکه تا چه اندازه تهوع‌زا باشد) درجه‌بندی می‌شود. در شش RCT، شرکت‌کنندگان شیمی‌درمانی بسیار تهوع‌زا (highly emetogenic chemotherapy; HEC) یا شیمی‌درمانی با تهوع‌زایی متوسط (moderately emetogenic chemotherapy; MEC) دریافت کردند. در شش RCT شرکت‌کنندگان فقط HEC دریافت کردند. یک RCT اعلام نکرد که شرکت‌کنندگان HEC دریافت کرده‌اند یا MEC.
هیچ RCT شامل شرکت‌کنندگان دریافت کننده پرتودرمانی به‌تنهایی نبود. یک کارآزمایی شامل شرکت‌کنندگانی بود که هر دو درمان شیمی‌درمانی و پرتودرمانی را برای سرطان خود دریافت کردند. یک کارآزمایی شامل شرکت‌کنندگانی بود که شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی دریافت نکردند.
منابع تامین مالی مطالعه
هیچ یک از RCTهای وارد شده منابع مالی خود را از شرکت‌های دارویی دریافت نکرده بودند. پنج مطالعه ذکر کردند که منابع مالی خود را از بنیادهای سرطان، خیریه‌ها یا دانشگاه‌ها گرفته‌اند. نه مطالعه هیچ توضیحی در این مورد نداده بودند.
نتایج کلیدی
پنجاه درصد از افرادی که اولانزاپین و هم‌چنین درمان استاندارد دریافت کردند، در مقایسه با 25% از کسانی که درمان استاندارد را دریافت کردند، احتمالا در طول شیمی‌درمانی، تهوع و استفراغ نداشته‌اند. احتمالا اولانزاپین باعث خواب‌آلودگی ناخواسته می‌شود. ما مطمئن نیستیم که در صورت استفاده از 5 میلی‌گرم اولانزاپین در روز به جای 10 میلی‌گرم اولانزاپین در روز، بدون کاهش مزایای ضد-تهوعی آن، احتمال خواب‌آلودگی کاهش می‌یابد. در مورد خطر بروز دیگر عوارض جانبی یا عوارض جانبی جدی مطمئن نیستیم، بنابراین مهم است آگاه باشیم که ممکن است این اتفاق بیفتد. برخی از پیشنهادات وجود دارد که افرادی که اولانزاپین را با درمان استاندارد دریافت می‌کنند، نسبت به افرادی که فقط درمان استاندارد استفاده می‌کنند، کیفیت زندگی بهتری دارند، اما در مورد این موضوع بسیار نامطمئن هستیم، زیرا ما قادر به تجزیهوتحلیل داده‌ها نبودیم. شواهد کافی برای گفتن اینکه افراد ترجیح می‌دهند اولانزاپین دریافت کنند یا خیر، وجود ندارد.
شواهد کافی وجود ندارد که بگوییم اولانزاپین به همان خوبی، بدتر یا بهتر از سایر داروهای ضد-تهوع کنونی است که استفاده می‌شوند.
کیفیت شواهد
ما کیفیت شواهد به دست آمده را از مطالعات با استفاده از چهار سطح: بسیار پائین، پائین، متوسط یا بالا رتبه‌بندی کردیم. «شواهد با کیفیت بسیار پائین» به این معنی است که ما در مورد نتایج بسیار نامطمئن هستیم. «شواهد با کیفیت بالا» بدان معنی است که ما در مورد نتایج بسیار مطمئن هستیم. شواهد با کیفیت متوسط را پیدا کردیم که نشان داد الانزاپین تهوع و استفراغ را کاهش می‌دهد اما هم‌چنین باعث افزایش خواب‌آلودگی ناخواسته در مقایسه با دارونما یا عدم درمان می‌شود. شواهدی با کیفیت متوسط در مورد اولویت بیمار و شواهدی با کیفیت پائین در مورد حوادث جانبی وجود دارد. کیفیت شواهد باقیمانده، پائین یا بسیار پائین بود.
کاربردهای مرور
اولانزاپین احتمالا یک داروی ضد- تهوع موثر است. ما مطمئن نیستیم که دوز بهتر کدام است، 5 میلی‌گرم یا 10 میلی‌گرم، یا ممکن است 5.2 میلی‌گرم نیز مناسب باشد. با این حال، این مرور فقط اطلاعاتی را در مورد تجویز خوراکی اولانزاپین پیدا کرده و هیچ گونه اطلاعاتی در مورد تزریق آن پیدا نکرده است. پژوهش بیش‌تر برای اطلاع‌رسانی در طبابت بالینی مورد نیاز است.
شواهدی با کیفیت متوسط وجود دارد که اولانزاپین خوراکی ممکن است احتمال نداشتن تهوع و استفراغ را طی شیمی‌درمانی از 25% تا 50% در بزرگسالان مبتلا به تومورهای جامد، علاوه بر درمان استاندارد، در مقایسه با دارونما یا عدم درمان، افزایش دهد. در رابطه با اینکه درمان حوادث جانبی جدی را افزایش می‌دهد یا خیر، عدم قطعیت وجود دارد. اولانزاپین ممکن است احتمال سایر حوادث جانبی را افزایش دهد، احتمالا باعث خواب‌آلودگی و خستگی شود. در مورد مزایا و آسیب‌های نسبی 5 میلی‌گرم در برابر 10 میلی‌گرم عدم قطعیت وجود دارد.
ما فقط RCTهایی را شناسایی کردیم که اولانزاپین خوراکی را بررسی کرده بودند. یافته‌های این مرور نمی‌تواند برای ارائه شواهدی در مورد اثربخشی و ایمنی هر فرم تزریقی (داخل وریدی، عضلانی یا زیر-جلدی) از الانزاپین مورد توجه قرار گیرد.
اولانزاپین (olanzapine) به عنوان یک ضد-تهوع استفاده جدیدی را از داروی آنتی‌سایکوتیک نشان می‌دهد. افرادی که مبتلا به سرطان هستند، ممکن است هنگام دریافت شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی، یا در حالی که در مرحله تسکین‌بخش بیماری هستند دچار تهوع و استفراغ شوند.
ارزیابی اثربخشی و ایمنی اولانزاپین زمانی که به عنوان یک داروی ضد-تهوع در پیشگیری و درمان تهوع و استفراغ مرتبط با سرطان در بزرگسالان استفاده می‌شود.
ما CENTRAL؛ MEDLINE و Embase را برای داده‌های منتشر شده در 20 سپتامبر 2017 و هم‌چنین ClinicalTrials.gov و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت را برای کارآزمایی‌های منتشر نشده جست‌وجو کردیم. فهرست منابع را بررسی کردیم و با متخصصان این زمینه و نویسندگان مطالعات تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را از اولانزاپین در برابر هر مقایسه کننده دیگر با یا بدون روش‌های درمانی کمکی برای پیشگیری یا درمان، یا هر دوی آنها، از تهوع یا استفراغ در افرادی با سن 18 سال یا بیش‌تر، در هر زمینه‌ای، با هر طول مدتی، با حداقل 10 شرکت‌کننده در هر بازوی درمان وارد کردیم.
از روش‌شناسی استاندارد کاکرین استفاده کردیم. از سیستم درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی کیفیت شواهد برای هر پیامد اصلی استفاده کردیم. ما داده‌هایی را برای نبود تهوع یا استفراغ و فراوانی حوادث جانبی جدی به عنوان پیامدهای اولیه استخراج کردیم. داده‌ها را برای درک بیمار از درمان، دیگر حوادث جانبی، خستگی، تهوع یا استفراغ، خواب‌آلودگی، شدت تهوع و استفراغ، پیشرفت تهوع و استفراغ، استفاده از داروی نجات ضد-تهوع و تهوع و استفراغ به عنوان پیامدهای ثانویه در نقاط زمانی مشخص استخراج کرده‌ایم.
ما چهارده RCT (1917 شرکت‌کننده) را از کشورهای با سطح درآمد بالا، متوسط و پائین وارد کردیم که بیش از 24 سرطان مختلف را بررسی کرده بودند. سیزده مطالعه در مورد تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی بود. اولانزاپین خوراکی طی دوره شیمی‌درمانی بسیار تهوع‌زا (highly emetogenic; HEC) یا نسبتا تهوع‌زا (moderately emetogenic; MEC) (12 مطالعه)؛ شیمی‌درمانی-پرتودرمانی (یک مطالعه)؛ یا تسکینی (یک مطالعه) تجویز شده بود. هشت مطالعه در انتظار طبقه‌بندی و 13 مطالعه در حال انجام بودند.
مقایسه اصلی، اولانزاپین در برابر دارونما (placebo)/عدم درمان بود. دیگر مقایسه‌ها عبارت بودند از آنتاگونیست NK1، پروکینتیک‌ها، آنتاگونیست 5‐HT3 یا دگزامتازون.
ما همه مطالعات را در معرض خطر بالای سوگیری (bias) ارزیابی کردیم، به جز یک مطالعه با داشتن یک یا تعداد بیش‌تری حوزه در معرض خطر سوگیری. هشت RCT با تعداد کمتر از 50 شرکت‌کننده در هر بازوی درمانی و 10 RCT با مسائل مربوط به کورسازی، در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند. ما ارزیابی‌های درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) را به دلیل عدم دقت، ناهمگونی و محدودیت‌های مطالعه کاهش دادیم.
اولانزاپین در برابر دارونما/عدم درمان
پیامدهای اولیه
زمانی که اولانزاپین به درمان استاندارد افزوده شود، احتمالا شانس نداشتن تهوع و استفراغ را در طول شیمی‌درمانی از 25% تا 50% دو برابر می‌کند (خطر نسبی (RR): 1.98؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.59 تا 2.47؛ 561 شرکت‌کننده؛ 3 مطالعه؛ تومورهای تو پر؛ درمان HEC یا MEC؛ شواهد با کیفیت متوسط). تعداد افراد مورد نیاز برای درمان جهت حصول پیامد مفید اضافی (NNTB) معادل 5 بود (95% CI؛ 3.3 تا 6.6).
این موضوع که اولانزاپین خطر حوادث جانبی جدی را افزایش می‌دهد، نامطمئن است (تفاوت خطر مطلق: 0.7% بیش‌تر؛ 95% CI؛ 0.2 تا 5.2) (RR: 2.46؛ 95% CI؛ 0.48 تا 12.55؛ 7 مطالعه؛ 889 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین).
پیامدهای ثانویه
چهار مطالعه در مورد درک بیمار از درمان گزارش کردند. یک مطالعه (48 شرکت‌کننده) تفاوتی را در ترجیح بیمار ذکر نکردند. چهار مطالعه کیفیت زندگی را گزارش کردند اما داده‌ها برای متاآنالیز ناکافی بودند.
اولانزاپین ممکن است حوادث جانبی دیگر را افزایش دهد (RR: 1.71؛ 95% CI؛ 0.99 تا 2.96؛ 332 شرکت‌کننده؛ 4 مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین) و احتمالا خواب‌آلودگی و خستگی را در مقایسه با عدم درمان یا دارونما افزایش دهد (RR: 2.33؛ 95% CI؛ 1.30 تا 4.18؛ خطر مطلق پیش‌بینی شده: 8.2% بیش‌تر؛ 95% CI؛ 1.9 تا 18.8؛ 464 شرکت‌کننده؛ 5 مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط). اولانزاپین احتمالا بر ریزش نمونه (attrition) به هر دلیلی تاثیر نمی‌گذارد (RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.57 تا 1.73؛ 943 شرکت‌کننده؛ 8 مطالعه؛ I² = 0%). ما مطمئن نیستیم که اولانزاپین ریزش نمونه (attrition) را به دلیل حوادث جانبی افزایش می‌دهد (RR: 3.00؛ 95% CI؛ 0.13 تا 70.16؛ 422 شرکت‌کننده؛ 6 مطالعه). هیچ شرکت‌کننده‌ای به دلیل عدم اثربخشی از مطالعه کنار گذاشته نشد.
ما مطمئن نیستیم که اولانزاپین پیشرفت تهوع و استفراغ را در مقایسه با دارونما یا عدم درمان کاهش می‌دهد (RR: 0.38؛ 95% CI؛ 0.10 تا 1.47؛ 501 شرکت‌کننده ؛ 2 مطالعه؛ I² = 54%). هیچ مطالعه‌ای کاهش 50% را در شدت تهوع و استفراغ، استفاده از داروهای ضد-تهوع یا ریزش نمونه (attrition) گزارش نکردند.
ما از اثربخشی اولانزاپین در کاهش تهوع و استفراغ حاد نامطمئن هستیم. اولانزاپین احتمالا تهوع (RR: 1.71؛ 95% CI؛ 1.40 تا 2.09؛ 585 شرکت‌کننده؛ 3 مطالعه) و استفراغ (RR: 1.28؛ 95% CI؛ 1.14 تا 1.42؛ 702 شرکت‌کننده؛ 5 مطالعه) تاخیری را کاهش می‌دهد.
تجزیهوتحلیل زیر-گروه: 5 میلی‌گرم در برابر 10 میلی‌گرم
تجزیهوتحلیل زیر-گروه برنامه‌ریزی شده دریافتند که مشخص نیست اولانزاپین 5 میلی‌گرمی به اندازه 10 میلی‌گرمی آن تاثیر ضد-تهوعی دارد. شواهد ناکافی برای رد احتمال این موضوع وجود دارد که اولانزاپین 5 میلی‌گرمی نسبت به دوز 10 میلی‌گرمی آن ممکن است خطر کمتر خواب‌آلودگی و خستگی داشته باشد.
دیگر مقایسه‌ها
یک مطالعه (20 شرکت‌کننده) اولانزاپین را در برابر آنتاگونیست NK1 مقایسه کرد. ما هیچ تفاوتی را در پیامدهای گزارش شده نیافتیم.
یک مطالعه (112 شرکت‌کننده) اولانزاپین را با یک پروکینتیک (متوکلوپرامید (metoclopramide)) مقایسه کرده و گزارش کرد که اولانزاپین ممکن است تهوع کلی (RR: 2.95؛ 95% CI؛ 1.73 تا 5.02) و استفراغ کلی (RR: 3.03؛ 95% CI؛ 1.78 تا 5.14) را برطرف کند.
یک مطالعه (62 شرکت‌کننده) اولانزاپین را در برابر آنتاگونیست 5‐HT3 مقایسه کرده و گزارش کرد که اولانزاپین احتمال کاهش 50% یا بیش‌تر را در تهوع و استفراغ در 48 ساعت (RR: 1.82؛ 95% CI؛ 1.11 تا 2.97) و 24 ساعت (RR: 1.36؛ 95% CI؛ 0.80 تا 2.34) افزایش می‌دهد.
یک مطالعه (229 شرکت‌کننده) اولانزاپین را در برابر دگزامتازون مقایسه کرد و گزارش داد که اولانزاپین تهوع کلی (RR: 1.73؛ 95% CI؛ 1.37 تا 2.18)، استفراغ کلی (RR: 1.27؛ 95% CI؛ 1.10 تا 1.48)، تهوع تاخیری (RR: 1.66؛ 95% CI؛ 1.33 تا 2.08) و استفراغ تاخیری (RR: 1.25؛ 95% CI؛ 1.07 تا 1.45) را کاهش می‌دهد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.