موضوع چیست؟
شایع‌ترین علت فوت مادران طی زایمان، خونریزی شدید است که با عنوان خونریزی پس از زایمان (postpartum haemorrhage) شناخته می‌شود، زمانی که حجم خون از دست رفته، برابر یا بیشتر از 500 میلی‌لیتر باشد. این وضعیت اضطراری معمولا به دلیل ناتوانی رحم در انقباض و بستن شدن عروق منتقل کننده خون به جفت ایجاد می‌شود. سازمان جهانی بهداشت (WHO) تجویز داروهایی را توصیه می‌کند که باعث انقباض موثرتر رحم شده (داروهای یوتروتونیک (uterotonic drugs)) و خطر خونریزی شدید را کاهش می‌دهند. اگرچه این داروها بلافاصله پس از تولد نوزاد برای مادر تجویز می‌شوند، برخی از زنان همچنان دچار خونریزی شدیدی بوده و نیاز به درمان بیشتری دارند.
چرا این موضوع اهمیت دارد؟
در صورت شکست در پیشگیری، و وقوع خونریزی شدید، تجویز داروهای یوتروتونیک درمان اصلی را تشکیل می‌دهند. درمان‌های یوتروتونیک موجود عبارتند از اکسی‌توسین (oxytocin)، کاربتوسین (carbetocin)، ارگومترین (ergometrine)، میزوپروستول (misoprostol)، پروستاگلاندین‌های (prostaglandin) تزریقی، و ترکیبی از این داروها، که از نظر اثربخشی و عوارض جانبی متفاوت هستند. هدف از این مرور کاکرین، شناسایی بهترین دارو با حداقل عوارض جانبی برای درمان خونریزی شدید پس از زایمان است.
ما چه شواهدی را یافتیم؟
در ماه می سال 2020، به جست‌وجوی شواهد پرداختیم و هفت مطالعه را با حضور 3738 زن یافتیم. اغلب زنان زایمان واژینال را در محیط بیمارستانی داشته و داروهای یوتروتونیک را برای پیشگیری از خونریزی پس از زایمان دریافت کردند. داروهای مورد استفاده برای درمان خونریزی شدید در این مطالعات عبارت بودند از میزوپروستول (قرص‌های حل شونده زیر-زبانی، قرص‌ها یا شیاف‌های رکتال)، اکسی‌توسین (تزریق داخل وریدی یا عضلانی)، ترکیبی از میزوپروستول با اکسی‌توسین و ترکیبی از سینتومترین (®Syntometrine) (ترکیب ارگومترین و اکسی‌توسین عضلانی) با اکسی‌توسین.
دو مطالعه با حضور 1787 زن، به مقایسه میزوپروستول و اکسی‌توسین در درمان اولیه خونریزی شدید پس از زایمان پرداختند. ما دریافتیم که میزوپروستول در مقایسه با اکسی‌توسین احتمالا خطر نیاز به ترانسفیوژن خون را افزایش داده و همچنین ممکن است خطر از دست رفتن مقادیر اضافی 1000 میلی‌لیتر یا مقادیر بیشتر خون را پس از شروع درمان و تا زمانی که خونریزی متوقف شود، بالا ببرد. از داده‌های موجود، نمی‌توانیم در مورد پیامدهای از دست رفتن مقادیر اضافی 500 میلی‌لیتر یا بیشتر خون، مرگ‌ومیر مادر یا بیماری جدی مرتبط با از دست رفتن شدید خون، و نیاز به داروهای یوتروتونیک بیشتر برای متوقف‌سازی خونریزی، چیز زیادی به دست آوریم. از نظر بروز عوارض جانبی، میزوپروستول خطر استفراغ را افزایش داده و همچنین در مقایسه با اکسی‌توسین، احتمال بروز تب را بیشتر کند.
چهار مطالعه با حضور 1881 زن، به مقایسه تجویز میزوپروستول در ترکیب با اکسی‌توسین، در برابر تجویز اکسی‌توسین به تنهایی، پرداختند. این ترکیب دارویی، در مقایسه با تجویز اکسی‌توسین به تنهایی، تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در استفاده از داروهای یوتروتونیک بیشتر، و میزان نیاز به ترانسفیوژن خون ایجاد می‌کند. با این حال، ما نتوانستیم تشخیص دهیم که کدام یک از این داروها در کاهش میزان اضافی خون از دست رفته 500 میلی‌لیتر یا بیشتر، کاهش میزان اضافی خون از دست رفته 1000 میلی‌لیتر یا بیشتر، و کاهش مرگ‌ومیر یا بیماری شدید مادر مرتبط با از دست رفتن شدید خون، بهتر عمل می‌کنند. از نظر بروز عوارض جانبی، ترکیب دارویی باعث افزایش وقوع تب و استفراغ (هر دو) می‌شود.
یک کارآزمایی، با حضور فقط 64 زن، به مقایسه میزوپروستول با ترکیب سینتومترین و اکسی‌توسین پرداخت. شواهد موجود از قطعیت بسیار پائینی برخوردار بودند و بنابراین قادر به شناسایی دارویی با بهترین عملکرد میان آنها نبودیم.
ما همچنین ترکیبی را از میزوپروستول و اکسی‌توسین در برابر میزوپروستول به تنهایی مقایسه کردیم. این داروها، مستقیما در مطالعات مقایسه نشده‌اند. با این حال، هر دو دارو در برابر اکسی‌توسین مقایسه شده‌اند، بنابراین توانستیم آنها را به‌طور غیر-مستقیم مقایسه کنیم. ترکیب دارویی احتمالا خطر نیاز به ترانسفیوژن خون را کاهش می‌دهد و ممکن است خطر از دست رفتن اضافی 1000 میلی‌لیتر یا بیشتر خون را کاهش دهد، اما در مقایسه با میزوپروستول به تنهایی، تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در وقوع استفراغ ایجاد می‌کند. با این حال، از داده‌های موجود نمی‌توانیم در مورد پیامدهای از دست رفتن مقادیر اضافی 500 میلی‌لیتر یا بیشتر خون، مرگ‌ومیر مادر، یا بیماری جدی مرتبط با از دست رفتن شدید خون، استفاده از داروهای یوتروتونیک بیشتر، و تب، چیز زیادی یاد بگیریم.
این یافته‌ها چه معنایی دارند؟
ما دریافتیم که اکسی‌توسین احتمالا موثرتر از میزوپروستول بوده و همچنین با عوارض جانبی کمتری همراه است. تجویز میزوپروستول همراه با اکسی‌توسین، احتمالا باعث بهبود اثربخشی نشده و عوارض جانبی را افزایش می‌دهد. شواهد مرتبط با اغلب داروهای موجود که به عنوان درمان خط اول خونریزی پس از زایمان استفاده می‌شوند، محدود است و هیچ شواهدی برای داروهای مختلفی که در حال حاضر تجویز می‌شوند، به دست نیامد.
شواهد موجود نشان می‌دهد که اکسی‌توسین مورد استفاده به عنوان درمان خط اول PPH، احتمالا نسبت به میزوپروستول تاثیرگذارتر است و عوارض جانبی کمتری دارد. افزودن میزوپروستول به درمان مرسوم اکسی‌توسین، احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در اثربخشی پیامدها دارد، و همچنین با عوارض جانبی بیشتری همراه است. شواهد برای اغلب داروهای یوتروتونیک که به عنوان درمان خط اول PPH استفاده می‌شوند، محدود است و هیچ شواهدی برای شایع‌ترین داروهای تجویز شده مانند پروستاگلاندین‌های تزریقی، ارگومترین، و سینتومترین یافت نشد.
خونریزی پس از زایمان (postpartum haemorrhage; PPH)، که با از دست رفتن مقادیر اضافی 500 میلی‌لیتر یا بیشتر خون پس از زایمان تعریف می‌شود، علت اصلی مرگ‌ومیر مادران در سراسر جهان به حساب می‌آید. سازمان جهانی بهداشت (WHO) توصیه می‌کند که تمام زنان حین زایمان باید یک داروی یوتروتونیک پروفیلاکتیک دریافت کنند. با وجود تجویز متداول داروی یوتروتونیک برای پیشگیری از وقوع PPH، این وضعیت همچنان یک عارضه شایع است که عامل یک-چهارم کل مرگ‌ومیرهای مادران در سطح جهانی محسوب می‌شود. هنگامی که پیشگیری با شکست مواجه می‌شود و PPH اتفاق می‌افتد، تجویز داروهای یوتروتونیک بیشتر به عنوان درمان «خط اول» توصیه می‌شود. با این حال، در مورد این که کدام داروی یوتروتونیک برای درمان «خط اول» PPH بهترین است، عدم قطعیت وجود دارد.
شناسایی اثربخش‌ترین دارو/داروهای یوتروتونیک، با حداقل عوارض جانبی برای درمان PPH، و ایجاد یک رتبه‌بندی معنی‌دار میان همه داروهای موجود، با توجه به اثربخشی نسبی و پروفایل عوارض جانبی آنها.
ما پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه بارداری و زایمان در کاکرین؛ ClinicalTrials.gov؛ پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (ICTRP) (5 می 2020)، و فهرست منابع همه مطالعات بازیابی شده را جست‌وجو کردیم.
همه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده یا کارآزمایی‌های خوشه‌ای-تصادفی‌سازی شده که به مقایسه اثربخشی و ایمنی داروهای یوتروتونیک با سایر داروهای یوتروتونیک در درمان PPH پرداختند، برای ورود به این مرور واجد شرایط بودند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم همه کارآزمایی‌ها را از نظر معیارهای ورود ارزیابی کرده، داده‌ها را استخراج، و هر کارآزمایی را از نظر خطر سوگیری (bias) بررسی کردند. پیامدهای اولیه ما عبارت بودند از دست رفتن مقادیر اضافی 500 میلی‌لیتر یا بیشتر خون پس از ورود به کارآزمایی تا زمان توقف خونریزی فعال و پیامد ترکیبی مرگ‌ومیر مادر یا موربیدیتی شدید. پیامدهای ثانویه شامل پیامدهای مرتبط با از دست رفتن خون، پیامدهای موربیدیتی، و پیامدهای گزارش شده توسط بیمار. هر جا که امکان‌پذیر بود، متاآنالیزهای جفتی و مقایسه‌های غیر-مستقیم را انجام دادیم، اما به دلیل تعداد محدود مطالعات وارد شده، قادر به انجام متاآنالیز شبکه‌ای برنامه‌ریزی شده نبودیم. از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی قطعیت شواهد استفاده کردیم.
هفت کارآزمایی، با حضور 3738 زن از 10 کشور، در این مرور وارد شدند. کارآزمایی‌ها در محیط‌های بیمارستانی صورت گرفتند. زنان تصادفی‌سازی شده، به صورت واژینال زایمان کردند، به جز در یک کارآزمایی کوچک، که زنان تصادفی‌سازی شده، می‌توانستند به یکی از دو صورت واژینال یا سزارین زایمان داشته باشند. در همه هفت کارآزمایی (14 بازوی کارآزمایی) از داروهای زیر استفاده شد: شش بازوی کارآزمایی از اکسی‌توسین به تنهایی؛ چهار بازوی کارآزمایی از میزوپروستول به علاوه اکسی‌توسین؛ سه بازوی کارآزمایی از میزوپروستول؛ یک بازوی کارآزمایی از سینتومترین (®Syntometrine) (ترکیبی از دوز ثابت اکسی‌توسین و ارگومترین) به علاوه اینفیوژن اکسی‌توسین، استفاده کردند.
نتایج متاآنالیز جفتی از دو کارآزمایی (1787 شرکت‌کننده) نشان می‌دهد که میزوپروستول به عنوان داروی یوتروتونیک درمان خط اول در مقایسه با اکسی‌توسین، احتمالا خطر نیاز به دریافت ترانسفیوژن خون را افزایش می‌دهد (خطر نسبی (RR): 1.47؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.02 تا 2.14؛ قطعیت متوسط). شواهدی با قطعیت پائین نشان می‌دهد که تجویز میزوپروستول ممکن است بروز از دست رفتن اضافی 1000 میلی‌لیتر یا بیشتر خون را افزایش دهد (RR: 2.57؛ 95% CI؛ 1.00 تا 6.64). داده‌های مرتبط با مقایسه میزوپروستول و اکسی‌توسین مبهم بوده و با طیف گسترده‌ای از اثرات درمانی برای از دست رفتن اضافی 500 میلی‌لیتر یا بیشتر خون (RR: 1.66؛ 95% CI؛ 0.69 تا 4.02؛ قطعیت پائین)، مرگ‌ومیر مادر یا موربیدیتی شدید (RR: 1.98؛ 95% CI؛ 0.36 تا 10.72؛ قطعیت پائین، بر اساس یک مطالعه، 809 شرکت‌کننده، مطالعه دوم هیچ عارضه‌ای را نشان نداد)، و استفاده از یوتروتونیک‌های بیشتر (RR: 1.30؛ 95% CI؛ 0.57 تا 2.94؛ قطعیت پائین) همراه بودند. خطر بروز عوارض جانبی ممکن است با استفاده از میزوپروستول در مقایسه با اکسی‌توسین افزایش یابد: استفراغ (2 کارآزمایی؛ 1787 شرکت‌کننده؛ RR: 2.47؛ 95% CI؛ 1.37 تا 4.47؛ قطعیت بالا) و تب (2 کارآزمایی؛ 1787 شرکت‌کننده؛ RR: 3.43؛ 95% CI؛ 0.65 تا 18.18؛ قطعیت پائین).
طبق متاآنالیز جفتی از چهار کارآزمایی (1881 شرکت‌کننده) که شواهدی را با قطعیت بالا تولید کردند، میزوپروستول به علاوه اکسی‌توسین در مقایسه با اکسی‌توسین، تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در استفاده از یوتروتونیک‌های بیشتر (RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.94 تا 1.05) و نیاز به ترانسفیوژن خون (RR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.77 تا 1.17) ایجاد می‌کند. ما نمی‌توانیم یک مزیت مهم استفاده از میزوپروستول را به علاوه ترکیب اکسی‌توسین در برتری نسبت به اکسی‌توسین به تنهایی، از نظر از دست رفتن اضافی 500 میلی‌لیتر یا بیشتر خون رد کنیم (RR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.06؛ قطعیت متوسط). ما همچنین نمی‌توانیم مزایا یا مضرات مهم را برای از دست رفتن اضافی 1000 میلی‌لیتر یا بیشتر خون (RR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.43 تا 1.34؛ قطعیت متوسط؛ 3 کارآزمایی؛ 1814 شرکت‌کننده؛ یک مطالعه هیچ عارضه‌ای را گزارش نکرد)، و مورتالیتی یا موربیدیتی شدید مادر (RR: 1.09؛ 95% CI؛ 0.35 تا 3.39؛ قطعیت متوسط) منتفی بدانیم. میزوپروستول به علاوه اکسی‌توسین، در مقایسه با اکسی‌توسین تنها، میزان بروز تب (4 کارآزمایی؛ 1866 شرکت‌کننده؛ RR: 3.07؛ 95% CI؛ 2.62 تا 3.61؛ قطعیت بالا)، و استفراغ (2 کارآزمایی؛ 1482 شرکت‌کننده؛ RR: 1.85؛ 95% CI؛ 1.16 تا 2.95؛ قطعیت بالا) را افزایش می‌دهد.
برای همه پیامدهای مورد نظر، شواهد موجود در مورد میزوپروستول در برابر ترکیب سینتومترین به علاوه اکسی‌توسین، از قطعیت بسیار اندکی برخوردار بوده و این تأثیرات همچنان نامشخص هستند.
اگرچه متاآنالیز شبکه‌ای انجام نشد، ما توانستیم ترکیب میزوپروستول به علاوه اکسی‌توسین را با میزوپروستول به تنهایی، از طریق مقایسه کننده رایج اکسی‌توسین مقایسه کنیم. این مقایسه غیر-مستقیم نشان می‌دهد که ترکیب میزوپروستول به علاوه اکسی‌توسین در مقایسه با میزوپروستول تنها، احتمالا خطر نیاز به ترانسفیوژن خون (RR: 0.65؛ 95% CI؛ 0.42 تا 0.99؛ قطعیت متوسط) و خطر از دست رفتن اضافی 1000میلی‌گرم یا بیشتر خون (RR: 0.30؛ 95% CI؛ 0.10 تا 0.89؛ قطعیت اندک) را کاهش می‌دهد. این ترکیب در مقایسه با میزوپروستول تنها، تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در بروز عارضه استفراغ ایجاد می‌کند (RR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.35 تا 1.59؛ قطعیت بالا). میزوپروستول به علاوه اکسی‌توسین در مقایسه با میزوپروستول تنها، با طیف گسترده‌ای از اثرات درمانی برای از دست رفتن اضافی 500 میلی‌لیتر یا بیشتر خون (RR: 0.51؛ 95% CI؛ 0.20 تا 1.26؛ قطعیت پائین)، مرگ‌ومیر یا موربیدیتی شدید مادر (RR: 0.55؛ 95% CI؛ 0.07 تا 4.24؛ قطعیت پائین)، استفاده از یوتروتونیک‌های بیشتر (RR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.33 تا 1.73؛ قطعیت پائین) و تب (RR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.17 تا 4.77؛ قطعیت پائین)، سازگار است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.