سوال مطالعه مروری
ما می‌خواستیم این موضوع را بررسی کنیم که گروهی از داروها به نام آنالوگ‌های پروستاسیکلین (prostacyclin) به افراد مبتلا به هیپرتانسیون ریوی کمک می‌کنند یا خیر. پژوهشگران کاکرین تمام مطالعات مرتبط را برای پاسخ این سوال گردآوری و آنالیز کردند.
چرا این مرور مهم است؟
هیپرتانسیون ریوی می‌تواند باعث تنگی‌نفس، کاهش تحمل ورزش، کاهش کیفیت زندگی، بستری شدن در بیمارستان، و مرگ‌ومیر زودرس شود. آنالوگ‌های پروستاسیکلین ممکن است گردش خون سمت راست قلب و ریه‌ها را بهبود ببخشند. ما می‌خواستیم اطمینان حاصل کنیم که اگر این داروها مورد استفاده قرار گیرند، شواهدی از مزیت و آسیب اندک یا عدم-آسیب وجود دارد یا خیر.
یافته‌های اصلی
تعداد 17 کارآزمایی را با حضور 3765 نفر پیدا کردیم و در مرور گنجاندیم. بیشتر مطالعات 12 هفته طول کشیدند. طول دوره برخی از کارآزمایی‌ها 52 هفته بود. اکثر کارآزمایی‌ها شامل بزرگسالان بودند. افرادی که به آنها آنالوگ‌های پروستاسیکلین داده شد، با افرادی مقایسه شدند که پروستاسیکلین دریافت نکردند. به افراد در چهار کارآزمایی، داروها به صورت قطره میکروست (drip) مداوم (24 ساعت در روز) به داخل ورید (داخل-وریدی) و در یک کارآزمایی از طریق تزریق مداوم به زیر پوست (زیر-جلدی) داده شد. در پنج کارآزمایی، افراد داروها را از طریق نبولایزر استنشاق کرده و در پنج کارآزمایی قرص (خوراکی) مصرف کردند. افراد در دو مطالعه قرص سلکسی‌پگ (selexipag) مصرف کردند. سلکسی‌پگ نوعی آگونیست گیرنده پروستاسیکلین است، کارآزمایی‌های سلکسی‌پگ به‌طور جداگانه آنالیز شدند.
افرادی که پروستاسیکلین را از طریق قطره میکروست (drip) به صورت داخل-وریدی دریافت کردند، بقای بهتری داشتند (احتمال مردن کمتر بود). آنها هم‌چنین می‌توانستند به‌طور میانگین 92 متر بیشتر از افرادی که به آنها قطره میکروست (drip) پروستاسیکلین داده نشد، در شش دقیقه راه بروند. هم‌چنین احتمالا کلاس عملکردی خود را بهبود بخشیدند (آنچه می‌توانند و آنچه نمی‌توانند به‌طور روزانه انجام دهند). افرادی که پروستاسیکلین‌های داخل-وریدی داشتند نسبت به افراد گروه عدم-درمان، به‌طور میانگین عملکرد قلب بهتری داشتند.
به‌طور کلی، نتایج برای افرادی که پروستاسیکلین‌های خوراکی، استنشاقی یا زیر-جلدی دریافت کردند، کمتر واضح بود. مشخص نیست که مصرف دارو به این روش‌ها منجر به بهبود بقا می‌شود یا خیر. افرادی که پروستاسیکلین‌های استنشاقی (نبولایزر) مصرف کردند، کلاس عملکردی خود را بهبود بخشیدند، به‌طور میانگین 27 متر بیشتر در شش دقیقه راه رفتند و عملکرد قلب بهتری داشتند. هم‌چنین شواهدی وجود داشت مبنی بر اینکه پروستاسیکلین‌های زیر-جلدی عملکرد قلب را بهبود می‌بخشند. مشخص نبود که مصرف قرص‌ها کلاس عملکردی یا عملکرد قلب را بهبود می‌بخشد یا خیر. افرادی که این درمان را دریافت کردند، فقط 15 متر بیشتر از افرادی که قرص پروستاسیکلین دریافت نکردند، در شش دقیقه راه رفتند.
در حالی که این مرور نشان داد بهترین شواهد برای پروستاسیکلین از طریق قطره میکروست (drip) مداوم است، ممکن است ناخوشایند بوده و خطراتی را مانند عفونت‌های مرتبط با لاین داخل-وریدی افزایش دهد. علاوه بر این، تقریبا تمام افرادی که دوزهای توصیه شده را به هر شکلی مصرف می‌کنند، دارای عوارض جانبی مهم مرتبط با دارو هستند (از جمله گُرگرفتگی، سردرد، درد فک صورت، اسهال، درد در اندام‌ها، عوارض جانبی دستگاه تنفسی فوقانی، تهوع و استفراغ).
افراد مصرف‌کننده سلکسی‌پگ در مقایسه با افرادی که دارونما مصرف کردند، کمتر روند بدتر شدن بالینی را طی کردند، و در تست پیاده‌روی شش-دقیقه‌ای، تفاوت کوچک 13 متری را نشان دادند. افرادی که از سلکسی‌پگ استفاده کردند نیز احتمال بیشتری داشت که دچار عوارض جانبی از جمله گُرگرفتگی، درد فک صورت، اسهال، تهوع/استفراغ و درد در عضلات/اندام‌ها شوند.
محدودیت‌ها
شواهدی با قطعیت متوسط وجود دارد که نشان می‌دهد مصرف پروستاسیکلین در مقایسه با عدم-مصرف آن، می‌تواند برای افراد سودمند و مفید باشد. این مزیت برای کسانی که دارو را از طریق قطره میکروست (drip) مداوم دریافت می‌کنند بهترین است، اما خطرات آن بیشتر. هم‌چنین، به‌طور میانگین، مطالعات فقط سه ماه (برخی تا 1 سال) به طول انجامیدند و ممکن است این زمان برای دیدن مزیت یا خطرات کافی نباشد.
این مرور فقط به بررسی افراد مبتلا به هیپرتانسیون شریان ریوی پرداخت، نه کسانی که هیپرتانسیون ریوی مرتبط با بیماری قلب چپ، بیماری ریوی، یا هیپرتانسیون ریوی به دلیل لخته خونی داشتند.
این مرور تا سپتامبر 2018 به‌روز است.
این مرور مزیت بالینی و آماری را برای پروستاسیکلین داخل-وریدی (در مقایسه با کنترل) با بهبود کلاس عملکردی، 6MWD، مورتالیتی، امتیاز نشانه‌ها، و همودینامیک‌های قلبی‌ریوی نشان می‌دهد، اما با بروز عوارض جانبی همراه بود. این ممکن است به دلیل یک تاثیر واقعی باشد، یا ممکن است به دلیل گنجاندن مطالعات کوچک، کوتاه یا برچسب-باز (open-label) بیش از حد برآورد شده باشد. یک مزیت آماری و بالینی کوچک در عملکرد و همودینامیک برای پروستاسیکلین استنشاقی وجود داشت، اما تاثیر آن برای مورتالیتی نامطمئن است. تاثیر پروستاسیکلین‌های خوراکی کمتر مطمئن است. سلکسی‌پگ روند بدتر شدن بالینی را کمتر و بدون تاثیر قابل تشخیص بر بقای بیمار نشان داد، عوارض جانبی را افزایش داد؛ و تاثیر آن بر دیگر پیامدها کمتر قطعی است. داده‌های ثبت‌شده در دنیای واقعی ممکن است اطلاعات بیشتری را در مورد تاثیر بالینی آن ارائه دهند.
هیپرتانسیون شریانی ریوی (pulmonary arterial hypertension; PAH) با تغییرات عروقی ریوی، منجر به افزایش فشار شریان ریوی، تنگی نفس، کاهش تحمل ورزش، نارسایی قلب راست، و در نهایت مرگ‌ومیر می‌شود.
داروهای آنالوگ پروستاسیکلین (prostacyclin) از پروستاسیکلین درون‌زاد تقلید می‌کنند که منجر به وازودیلاتاسیون (vasodilation)، مهار تجمع پلاکتی (platelet aggregation) و معکوس شدن بازسازی عروقی (vascular remodelling) می‌شوند. نیمه عمر کوتاه پروستاسیکلین از نظر تئوری باعث افزایش انتخاب‌پذیری برای بستر عروق ریوی از طریق تجویز مستقیم (از طریق کاتتر ورید مرکزی) می‌شود. پروستاسیکلین‌های اینفیوژن مداوم اولیه موثر بودند، اما استفاده از راه داخل-وریدی خطر عوارض جانبی را افزایش می‌دهد. در حال حاضر، فرآورده‌های جدیدتر و بی‌خطرتر زیر-جلدی، خوراکی و استنشاقی در دسترس هستند، اگرچه احتمالا قدرت کمتری دارند.
سلکسی‌پگ (selexipag) یک آگونیست خوراکی گیرنده پروستاسیکلین انتخابی (گیرنده IP) است که مشابه پروستاسیکلین عمل می‌کند، به‌طور بالقوه پایدارتر، و با تجویز و تیتراسیون پیچیده کمتری همراه است.
تعیین اثربخشی و بی‌خطری (safety) مصرف پروستاسیکلین، آنالوگ‌های پروستاسیکلین یا آگونیست‌های گیرنده پروستاسیکلین در مدیریت درمانی PAH در بزرگسالان و کودکان.
تا 16 سپتامبر 2018 به جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE، و Embase پرداختیم. مقالات مروری، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی بالینی، و فهرست منابع مقالات بازیابی‌شده را به صورت دستی جست‌وجو کردیم.
هر کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که پروستاسیکلین، آنالوگ‌های پروستاسیکلین یا آگونیست‌های گیرنده پروستاسیکلین را با گروه کنترل (دارونما (placebo)، هر نوع درمان دیگر یا مراقبت‌های معمول) برای حداقل شش هفته مقایسه کردند.
از روش‌های استاندارد مورد نظر کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از تغییر در کلاس عملکردی سازمان جهانی بهداشت (WHO)، مسافت طی شده در شش-دقیقه (six-minute walk distance; 6MWD)، و مورتالیتی.
هفده کارآزمایی با 3765 شرکت‌کننده عمدتا بزرگسال وارد شدند؛ میانه (median) مدت زمان کارآزمایی 12 هفته بود. پانزده کارآزمایی از آنالوگ‌های پروستاسیکلین استفاده کردند: داخل-وریدی (N = 4)؛ زیر-جلدی (N = 1)؛ خوراکی (N = 5)؛ استنشاقی (N = 5)؛ دو کارآزمایی از آگونیست‌های خوراکی گیرنده پروستاسیکلین استفاده کردند. سه کارآزمایی داخل-وریدی و دو کارآزمایی استنشاقی دارای طراحی برچسب-باز (open-label) بودند.
شرکت‌کنندگانی که از پروستاسیکلین استفاده کردند، 2.39 برابر بیشتر شانس بهبود حداقل یک کلاس عملکردی WHO را داشتند (95% فاصله اطمینان (CI): 1.72 تا 3.32؛ 24 در 100 (95% CI؛ 18.5 تا 30.4) با پروستاسیکلین در مقایسه با 12 در 100 در گروه کنترل؛ 8 کارآزمایی، 1066 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). بهبود با تزریق داخل-وریدی (نسبت شانس (OR): 14.96؛ 95% CI؛ 4.76 تا 47.04) و نوع استنشاقی (OR: 2.94؛ 95% CI؛ 1.53 تا 5.66) رخ داد، اما نه با فرآورده خوراکی آن. شرکت‌کنندگانی که از پروستاسیکلین استفاده کردند، 6MWD خود را تا 19.50 متر افزایش دادند (95% CI؛ 14.82 تا 24.19؛ 13 کارآزمایی، 2283 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، این افزایش از نظر بالینی با تزریق داخل-وریدی معنی‌دار بود (تفاوت میانگین (MD): 91.76 متر؛ 95% CI؛ 58.97 تا 124.55)، اما با فرآورده‌های غیر-وریدی معنی‌دار نبود (زیر-جلدی: MD؛ 16.00 متر؛ 95% CI؛ 7.38 تا 24.62؛ خوراکی: MD؛ 14.76 متر؛ 95% CI؛ 7.81 تا 21.70؛ استنشاقی: MD؛ 26.97 متر؛ 95% CI؛ 17.21 تا 36.73). مورتالیتی در تزریق داخل-وریدی کاهش یافت (OR: 0.29؛ 95% CI؛ 0.12 تا 0.69، خطر مرگ‌ومیر 6 در 100 (95% CI؛ 2.38 تا 12.31) با پروستاسیکلین در مقایسه با 17 در 100 با کنترل؛ 4 کارآزمایی، 255 شرکت‌کننده)، اما نه در مطالعات غیر-وریدی (OR: 0.82؛ 95% CI؛ 0.48 تا 1.40؛ خطر مرگ‌ومیر 21 در 1000 (95% CI؛ 12.00 تا 34.20) با پروستاسیکلین در مقایسه با 25 در 1000 با کنترل؛ شواهد با قطعیت متوسط؛ 12 کارآزمایی، 2299 شركت‌كننده). سطح قطعیت شواهد را به دلیل مطالعات اندک در هر زیر-گروه و استفاده از کارآزمایی‌هایی با طراحی برچسب-باز کاهش دادیم.
پروستاسیکلین‌ها در مقایسه با کنترل‌کننده باعث کاهش همودینامیک‌های قلبی‌ریوی (کاهش میانگین فشار شریان ریوی تا 3.60 میلی‌متر جیوه (95% CI؛ 4.73- تا 2.48-)؛ مقاومت عروق ریوی تا 2.81 WU؛ (95% CI؛ 3.80- تا 1.82-)؛ فشار دهلیز راست تا 1.90 میلی‌متر جیوه (95% CI؛ 2.58- تا 1.22-)، افزایش شاخص قلبی تا 0.31 لیتر/دقیقه/متر مربع (m2)؛ (95% CI؛ 0.23 تا 0.38؛ شواهد با قطعیت پائین)، و بهبود تنگی نفس (شواهد با قطعیت پائین) و بهبود کیفیت زندگی (شواهد با قطعیت متوسط) شدند. زمانی که فقط کارآزمایی‌های زیر-جلدی/استنشاقی گنجانده شدند، تاثیر مداخله همچنان قابل‌توجه بود، اما با میزان کمتر. هیچ تفاوتی بین کارآزمایی‌های خوراکی وجود نداشت.
عوارض جانبی در تمام فرآورده‌های پروستاسیکلین افزایش یافت، از جمله وازودیلاتاسیون عروقی (OR: 5.03؛ 95% CI؛ 3.84 تا 6.58)، سردرد (OR: 3.16؛ 95% CI؛ 2.62 تا 3.80)، درد فک صورت (OR: 5.25؛ 95% CI؛ 3.96 تا 6.98)، اسهال (OR: 2.81؛ 95% CI؛ 2.29 تا 3.46)، تهوع/استفراغ (OR: 2.39؛ 95% CI؛ 1.98 تا 2.88)، میالژی (myalgias) (OR: 2.75؛ 95% CI؛ 1.65 تا 4.58)، عوارض دستگاه تنفسی فوقانی (OR: 1.61؛ 95% CI؛ 1.22 تا 2.13)، درد اندام (OR: 3.36؛ 95% CI؛ 2.32 تا 4.85)، و واکنش‌های محل اینفیوژن (OR: 14.41؛ 95% CI؛ 9.16 تا 22.66). در کارآزمایی‌های داخل-وریدی، 12% تا 25% خطر عوارض جدی غیر-کشنده از جمله سپسیس، خونریزی، پنوموتوراکس (pneumothorax) و آمبولی ریه وجود داشت.
دو کارآزمایی (1199 شرکت‌کننده) سلکسی‌پگ خوراکی را با دارونما مقایسه کردند؛ هیچ یک سلکسی‌پگ را با پروستاسیکلین مقایسه نکرد. یک بهبود کوچک 12.62 متری در 6MWD؛ (95% CI؛ 1.90 تا 23.34؛ شواهد با قطعیت بالا) و شواهد ضعیف برای همودینامیک وجود داشت. تاثیر مداخله بر کلاس عملکردی WHO نامطمئن بود. خطر مرگ‌ومیر با سلکسی‌پگ، پنج در 100 در مقایسه با سه در 100 با دارونما بود، اگرچه CI از صفر عبور کرد بنابراین تاثیر واقعی نامطمئن است (تفاوت خطر (RD): 0.02؛ (95% CI؛ 0.00- تا 0.04)). روند بدتر شدن بالینی با سلکسی‌پگ کمتر دیده شد (OR: 0.47؛ 95% CI؛ 0.37 تا 0.60)، اگرچه عوارض جانبی بیشتر بود، از جمله وازودیلاتاسیون (OR: 2.67؛ 95% CI؛ 1.72 تا 4.17)، سردرد (OR: 3.91؛ 95% CI؛ 3.07 تا 4.98)، درد فک صورت (OR: 5.33؛ 95% CI؛ 3.64 تا 7.81)، اسهال (OR: 3.11؛ 95% CI؛ 2.39 تا 4.05)، تهوع/استفراغ (OR: 2.92؛ 95% CI؛ 2.29 تا 3.73)، درد اندام (OR: 2.44؛ 95% CI؛ 1.69 تا 3.52) و میالژی (OR: 3.05؛ 95% CI؛ 2.02 تا 4.58).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.