سوال مطالعه مروری
درمان دارویی هدفمند برای بیماران مبتلا به سرطان کلیه که به سایر اندام‌های بدن تسری پیدا کرده، در مقایسه با دیگر درمان‌های دارویی هدفمند، چقدر موثر است؟
پیشینه
سرطان کلیه که به سایر اندام‌های بدن تسری پیدا کرده، در دهه اخیر با گروهی از داروها به نام درمان هدفمند که به‌طور اختصاصی‌تر بر مسیرهای مولکولی عمل می‌کنند، درمان شده است. با این حال، در چند سال گذشته شاهد ظهور یک گروه امیدوار کننده و جدیدتر از داروها به نام مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی (immune checkpoint inhibitor) هستیم که از سیستم ایمنی خود بدن استفاده می‌کنند (از این رو به آن ایمونوتراپی گفته می‌شود). برخی از این داروها در حال حاضر به صورت ترکیبی استفاده می‌شوند. این مرور به ارزیابی این موضوع می‌پردازد که درمان‌های هدفمند در مقایسه با درمان‌های هدفمند مختلف، مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی یا ترکیبات مختلفی از این داروها چقدر موثر هستند.
ویژگی‌های مطالعه
ما فقط مطالعاتی را وارد کردیم که در آن‌ها شانس تعیین می‌کرد افراد یک داروی هدفمند یا داروی هدفمند دیگری را دریافت کنند، و تا 18 جون 2020 در منابع علمی پزشکی گزارش شدند. بیشتر مطالعات تاثیرات درمان را بر رشد سرطان کلیه (که پیشرفت بیماری نامیده می‌شود)، بقا (امید به زندگی) و تاثیرات ناخواسته جدی بررسی کردند.
نتایج کلیدی
ما 18 مطالعه را برای پاسخ به سوال مرور خود پیدا کردیم. شرکت‌کنندگان وارد شده در این کارآزمایی‌ها مبتلا به سرطان متاستاتیک (سرطانی که به سایر قسمت‌های بدن گسترش یافته) یا سرطان پیشرفته بودند که از طریق جراحی قابل برداشتن نبود. مقایسه‌های به‌روز شده‌ای را گزارش کردیم که برای پزشکان و شرکت‌کنندگان مهم‌تر از بقیه موارد بودند.
1. پازوپانیب در برابر سونیتینیب (درمان هدفمند در برابر درمان هدفمند)
پازوپانیب (pazopanib) در مقایسه با سونیتینیب (sunitinib) ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در پیشرفت بیماری، بقا، و تاثیرات جدی ناخواسته ایجاد کند.
2. سونیتینیب در برابر آولوماب و آکسیتینیب (عامل دارویی هدفمند در برابر ایمونوتراپی + عامل دارویی هدفمند)
سونیتینیب در مقایسه با آولوماب (avelumab) و آکسیتینیب (axitinib) احتمالا منجر به پیشرفت بیشتر بیماری می‌شود اما ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در مرگ‌ومیر و تاثیرات جدی ناخواسته ایجاد کند.
3. سونیتینیب در برابر پمبرولیزوماب و آکسیتینیب (عامل دارویی هدفمند در برابر ایمونوتراپی + عامل دارویی هدفمند)
سونیتینیب در مقایسه با پمبرولیزوماب (pembrolizumab) و آکسیتینیب احتمالا منجر به پیشرفت بیشتر بیماری و مرگ‌ومیر بیمار می‌شود اما ممکن است تاثیرات جدی ناخواسته را اندکی کاهش دهد.
4. سونیتینیب در برابر نیوولوماب و ایپیلیموماب (درمان هدفمند در برابر ترکیبهایی از ایمونوتراپی)
سونیتینیب در مقایسه با نیوولوماب (nivolumab) و ایپیلیموماب (ipilimumab) ممکن است منجر به پیشرفت بیشتر بیماری و تاثیرات ناخواسته جدی شود. سونیتینیب در مقایسه با ترکیبهایی از ایمونوتراپی منجر به مرگ‌ومیرهای بیشتری می‌شود.
قطعیت شواهد
سطح قطعیت شواهد برای بسیاری از پیامدها از پائین تا بالا بود، به این معنی که در مورد این یافته‌ها عدم قطعیت وجود دارد. با این وجود، داده‌های کافی برای نتیجه‌گیری قطعی در مورد چگونگی استفاده از این داروها در مدیریت درمانی بیماران مبتلا به سرطان کلیه که به سایر اندام‌ها گسترش یافته، وجود ندارد.
بر اساس شواهدی با قطعیت پائین تا بالا، به نظر می‌رسد ترکیب‌های متعدد مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی برتر از درمان هدفمند تک-عاملی از لحاظ PFS و OS، و با پروفایل قابل قبول AE، هستند. برخی از درمان‌های هدفمند تک-عاملی، پیامد انکولوژیکی مشابه یا بهبود یافته‌ای را در مقایسه با سایر درمان‌ها نشان دادند؛ تفاوت‌های جزئی از لحاظ AE در این گروه مشاهده شد. قطعیت شواهد از بالا تا بسیار پائین متغیر بود و همه مقایسه‌ها بر اساس کارآزمایی‌های تکی بودند.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) مقایسه‌ای متعددی شامل ترکیبی از مهار کننده‌های تیروزین کیناز (tyrosine kinase inhibitor; TKIs) و مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی از زمان انتشار مرور کاکرین در مورد درمان هدفمند برای کارسینومای متاستاتیک سلول کلیوی (metastatic renal cell carcinoma; mRCC) در سال 2008 انجام شده‌اند. این مرور، یک به‌روزرسانی از آن مرور اصیل است.
ارزیابی تاثیرات درمان‌های هدفمند برای mRCC سلول شفاف در بیمارانی که هنوز تحت درمان سیستمیک قرار نگرفته‌اند.
یک جست‌وجوی جامع بدون اعمال محدودیت را در زبان یا وضعیت انتشار انجام دادیم. تاریخ آخرین جست‌وجو، 18 جون 2020 بود.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را وارد کردیم که بیماران مبتلا به mRCC سلول شفاف را که قبلا درمان سیستمیک دریافت نکرده بودند، به کار گرفتند. مداخله شاخص عبارت بود از هر نوعی از درمان هدفمند مبتنی بر TKI.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات وارد شده را ارزیابی و داده‌ها را برای پیامدهای اولیه: بقای بدون پیشرفت (progression-free survival; PFS)، بقای کلی (overall survival; OS) و حوادث جانبی جدی (serious adverse events; SAEs)؛ و پیامدهای ثانویه: کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (quality of life; QoL)، میزان پاسخ به درمان و حوادث جانبی خفیف (adverse event; AEs)، استخراج کردند. تجزیه‌وتحلیل آماری را با استفاده از مدل اثرات تصادفی انجام داده و قطعیت شواهد را با توجه به روش درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) رتبه‌بندی کردیم.
ما 18 RCT را وارد کردیم که گزارشی را از 11,590 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده در 18 مقایسه ارائه کردند. این چکیده بر پیامدهای اولیه در مقایسه‌های انتخابی متمرکز است.
1. پازوپانیب (pazopanib) در برابر سونیتینیب (sunitinib)
پازوپانیب ممکن است منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در PFS در مقایسه با سونیتینیب شود (نسبت خطر (HR): 1.05؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.90 تا 1.23؛ 1 مطالعه، 1110 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). بر اساس کنترل خطر بروز عارضه در 420 نفر به ازای هر 1000 نفر در این کارآزمایی در 12 ماه، یعنی 18 شرکت‌کننده کمتر در هر 1000 نفر دچار PFS می‌شوند (95% CI؛ 76 نفر کمتر تا 38 نفر بیشتر). پازوپانیب در مقایسه با سونیتینیب ممکن است منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در OS شود (HR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.80 تا 1.06؛ 1 مطالعه، 1110 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). بر اساس کنترل خطر بروز عارضه در 550 نفر به ازای هر 1000 نفر در این کارآزمایی در 12 ماه، یعنی 27 مورد بیشتر OS در هر 1000 شرکت‌کننده (95% CI؛ 19 مورد کمتر تا 70 مورد بیشتر). پازوپانیب در مقایسه با سونیتینیب ممکن است منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در SAEها شود (خطر نسبی (RR): 1.01؛ 95% CI؛ 0.94 تا 1.09؛ 1 مطالعه، 1102 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). بر اساس کنترل خطر بروز عارضه در 734 نفر به ازای هر 1000 نفر در این کارآزمایی، یعنی 7 نفر بیشتر در هر 1000 شرکت‌کننده دچار SAEها می‌شوند (95% CI؛ 44 نفر کمتر تا 66 نفر بیشتر).
2. سونیتینیب در برابر آولوماب (avelumab) و آکسیتینیب (axitinib)
سونیتینیب در مقایسه با آولوماب به‌همراه آکسیتینیب احتمالا PFS را کاهش می‌دهد (HR: 1.45؛ 95% CI؛ 1.17 تا 1.80؛ 1 مطالعه، 886 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). بر اساس کنترل خطر بروز عارضه در 550 نفر به ازای هر 1000 نفر در این کارآزمایی در 12 ماه، یعنی 130 نفر کمتر در هر 1000 شرکت‌کننده دچار PFS می‌شوند (95% CI؛ 209 نفر کمتر تا 53 نفر کمتر). سونیتینیب ممکن است منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در OS شود (HR: 1.28؛ 95% CI؛ 0.92 تا 1.79؛ 1 مطالعه، 886 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). بر اساس کنترل خطر بروز عارضه در 890 نفر به ازای هر 1000 نفر در این کارآزمایی در 12 ماه، یعنی 29 مورد OS کمتر در هر 1000 شرکت‌کننده (95% CI؛ 78 نفر کمتر تا 8 نفر بیشتر). سونیتینیب ممکن است منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در SAEها شود (RR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.93 تا 1.10؛ 1 مطالعه، 873 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). کنترل خطر بروز عارضه در 705 نفر به ازای هر 1000 نفر در این کارآزمایی، به این معناست که 7 نفر بیشتر در هر 1000 شرکت‌کننده دچار SAE می‌شوند (95% CI؛ 49 نفر کمتر تا 71 نفر بیشتر).
3. سونیتینیب در برابر پمبرولیزوماب (pembrolizumab) و آکسیتینیب
سونیتینیب در مقایسه با پمبرولیزوماب به‌همراه آکسیتینیب احتمالا PFS را کاهش می‌دهد (HR: 1.45؛ 95% CI؛ 1.19 تا 1.76؛ 1 مطالعه، 861 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). بر اساس کنترل خطر بروز عارضه در 590 نفر به ازای هر 1000 نفر در این کارآزمایی در 12 ماه، به این معناست که 125 نفر کمتر در هر 1000 شرکت‌کننده دچار PFS می‌شوند (95% CI؛ 195 نفر کمتر تا 56 نفر کمتر). سونیتینیب احتمالا OS را کاهش می‌دهد (HR: 1.90؛ 95% CI؛ 1.36 تا 2.65؛ 1 مطالعه، 861 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط). بر اساس کنترل خطر بروز عارضه در 880 نفر به ازای هر 1000 نفر در این کارآزمایی در 12 ماه، یعنی 96 مورد OS کمتر در هر 1000 شرکت‌کننده (95% CI؛ 167 نفر کمتر تا 40 نفر کمتر). سونیتینیب در مقایسه با پمبرولیزوماب به‌همراه آکسیتینیب ممکن است SAEها را کاهش دهد (RR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.81 تا 1.02؛ 1 مطالعه، 854 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) اگرچه CI احتمال «عدم تاثیر» را در بر دارد. بر اساس کنترل خطر بروز عارضه در 604 نفر به ازای هر 1000 نفر در این کارآزمایی، یعنی 60 نفر کمتر در هر 1000 شرکت‌کننده دچار SAE می‌شوند (95% CI؛ 115 نفر کمتر تا 12 نفر بیشتر).
4. سونیتینیب در برابر نیولوماب (nivolumab) و ایپیلیموماب (ipilimumab)
سونیتینیب در مقایسه با نیولوماب به‌همراه ایپیلیموماب ممکن است PFS را کاهش دهد (HR: 1.30؛ 95% CI؛ 1.11 تا 1.52؛ 1 مطالعه، 847 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). بر اساس کنترل خطر بروز عارضه در 280 نفر به ازای هر 1000 نفر در این کارآزمایی در 30 ماه پیگیری، یعنی 89 مورد PFS کمتر در هر 1000 شرکت‌کننده (95% CI؛ 136 نفر کمتر تا 37 نفر کمتر). سونیتینیب احتمالا OS را کاهش می‌دهد (HR: 1.52؛ 95% CI؛ 1.23 تا 1.89؛ 1 مطالعه، 847 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بالا). بر اساس کنترل خطر بروز عارضه در 600 نفر به ازای هر 1000 نفر در این کارآزمایی در 30 ماه، یعنی 140 مورد OS کمتر در هر 1000 شرکت‌کننده (95% CI؛ 219 نفر کمتر تا 67 نفر کمتر). سونیتینیب احتمالا SAE را افزایش می‌دهد (RR: 1.37؛ 95% CI؛ 1.22 تا 1.53؛ 1 مطالعه، 1082 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط). بر اساس کنترل خطر بروز عارضه در 457 نفر به ازای هر 1000 نفر در این کارآزمایی، یعنی 169 نفر بیشتر در هر 1000 شرکت‌کننده دچار SAE می‌شوند (95% CI؛ 101 نفر بیشتر تا 242 نفر بیشتر).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.