سوال مطالعه مروری
شواهد مربوط به استفاده از مهار کننده‌های کولین‌استراز (داروهایی که برای بهبود حافظه و تفکر در افراد مبتلا به دمانس طراحی شده‌اند) در افراد مبتلا به دمانس عروقی چه هستند؟
پیشینه
دمانس عروقی (یا اختلال شناختی عروقی) اصطلاحی است که وقتی فرد دچار مشکلاتی در حافظه و تفکر ناشی از اختلال در خون‌رسانی به مغز می‌شود، مورد استفاده قرار می‌گیرد. درمان‌های دارویی اندکی برای دمانس عروقی وجود دارد.
در این مرور، سه دارو را از خانواده مهار کننده کولین‌استراز، دونپزیل (donepezil)، ریواستیگمین (rivastigmine) و گالانتامین (galantamine) ارزیابی کردیم. این داروها به‌طور گسترده‌ای برای درمان دمانس آلزایمر استفاده می‌شوند اما ممکن است برای افراد مبتلا به دمانس عروقی نیز مفید باشند. مرورهای قبلی در مورد این داروهای مهار کننده کولین‌استراز نتوانستند به نتیجه‌گیری‌های قطعی برای افراد مبتلا به دمانس عروقی برسند.
هدف این مطالعه مروری
ما می‌خواستیم بدانیم که مهار کننده‌های کولین‌استراز می‌توانند برای افراد مبتلا به دمانس عروقی مزیتی به همراه داشته باشند یا خیر. ما به تاثیرات آنها بر حافظه، تفکر، و عملکرد روزمره علاقه‌مند بودیم. ما خواستیم از هرگونه آسیب ناشی از این داروها مطلع شویم.
با گذشت مدت زمانی از مرورهای قبلی، آنها را با جست‌وجوی مطالعات جدید به‌روز کردیم. سه مرور قبلی را در مورد دونپزیل، ریواستیگمین و گالانتامین در یک مرور ترکیب کردیم.
آنچه ما انجام دادیم
به جست‌وجوی مطالعاتی پرداختیم که تاثیرات دونپزیل، ریواستیگمین و گالانتامین را در افراد مبتلا به دمانس عروقی بررسی کردند. بانک‌های اطلاعاتی مطالعات علمی را جست‌وجو کرده و با تولید کنندگان دارو و متخصصان دمانس عروقی تماس گرفتیم. جست‌وجوی ما تا 19 آگوست 2020 به‌روز است.
برای اینکه مطالعه‌ای در مرور ما وارد شود، باید افراد مبتلا به دمانس عروقی را به‌طور تصادفی برای درمان با یک مهار کننده کولین‌استراز یا یک قرص ساختگی (دارونما (placebo)) اختصاص داده و سپس دو گروه را با هم مقایسه کند. مطالعاتی که به مقایسه یک مهار کننده کولین‌استراز با کولین‌استراز دیگر پرداختند، نیز وارد شدند. نتایج مطالعات وارد شده را برای هر دارو ترکیب کردیم تا بتوانیم تخمین بزنیم که داروها تا چه حد موثر بوده و چقدر احتمال داشت باعث بروز عوارض جانبی شوند. هم‌چنین به ارزیابی این موضوع پرداختیم که مطالعات روش انجام خوبی داشتند یا خیر و نتایج تا چه حد معتبر بودند.
مطالعه‌ای را پیدا نکردیم که مهار کننده‌های کولین‌استراز مختلف را با یکدیگر مقایسه کرده باشند. برای اینکه بدانیم داروهای مختلف مهار کننده کولین‌استراز تاثیر متفاوتی دارند یا خیر، از تکنیکی به نام متاآنالیز شبکه‌ای استفاده کردیم که می‌تواند ایده‌ای را درباره نحوه عملکرد داروها در مقایسه سر-به-سر ارائه دهد.
آنچه ما یافتیم
ما 8 مطالعه را پیدا کردیم که در کل شامل 4373 فرد مبتلا به دمانس عروقی (یا اختلال شناختی عروقی) بودند. این مطالعات داروی دونپزیل را در دو دوز مختلف (5 و 10 میلی‌گرم در روز)، در برابر یکدیگر و در مقابل دارونما مورد آزمایش قرار دادند. ریواستیگمین و گالانتامین فقط در برابر دارونما آزمایش شدند. ریواستیگمین به صورت پچ پوستی در دسترس است، اما مطالعات فقط شکل قرص آن را آزمایش کردند. در هر هشت مطالعه، شرکت‌کنندگان هنگام شروع مصرف دارو یا دارونما و مجددا شش ماه بعد ارزیابی شدند. برای اندازه‌گیری تاثیرات مداخله از تست‌های مختلفی استفاده شد. همه مطالعات تست‌های حافظه، تفکر را گنجانده و عوارض جانبی را گزارش کردند.
افراد مصرف‌کننده دونپزیل یا گالانتامین نسبت به افراد مصرف‌کننده دارونما نمرات بهتری را در تست‌های حافظه و تفکر کسب کردند، اما مزایای آن نسبتا کم بود و ممکن است آنقدر بزرگ نباشد که در زندگی روزمره مشهود باشد. هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت برای ریواستیگمین وجود نداشت، اما شواهد قطعیت اندکی داشته، و ممکن است دوزهایی که توسط برخی از شرکت‌کنندگان مصرف می‌شد، برای نشان دادن تاثیر آن بسیار کم باشند. شواهدی را یافتیم که نشان می‌داد در افراد دریافت کننده دونپزیل 10 میلی‌گرم و گالانتامین در مقایسه با دارونما، عوارض جانبی مانند تهوع و اسهال شایع‌تر بود، اما با مصرف 5 میلی‌گرم دونپزیل احتمالا این عوارض وجود نداشت. در رابطه با عوارض جانبی ریواستیگمین، قادر به نتیجه‌گیری از این مطالعات نبودیم.
هیچ یک از کارآزمایی‌های مربوط به دمانس عروقی، کولین‌استرازهای مختلف را با یکدیگر مقایسه نکردند. اگر داروها به صورت سر-به-سر تست شدند، با استفاده از اطلاعات حاصل از مطالعات مجزا، ارزیابی‌های غیر-مستقیم را از نحوه عملکرد داروها انجام دادیم. نتایج حاکی از آن بود که مصرف 10 میلی‌گرم دونپزیل بیشترین تاثیر را روی حافظه و تفکر داشت، اما نسبت به دونپزیل 5 میلی‌گرم یا گالانتامین باعث عوارض جانبی بیشتری شد.
برای هر دارو فقط مطالعات معدودی وجود داشت. سطح قطعیت نتایج بین داروها و بین پیامدها، از بالا تا بسیار پائین متغیر بود. این مطالعات حداکثر یک مزیت کوچک را نشان دادند؛ با این حال، در صورت نبود درمان‌های دیگر، ممکن است افرادی که مبتلا به دمانس هستند، مایل به استفاده از این داروها باشند.
شواهدی را با قطعیت متوسط تا بالا پیدا کردیم که دونپزیل 5 میلی‌گرم، دونپزیل 10 میلی‌گرم و گالانتامین تاثیر مفید کمی بر شناخت افراد مبتلا به VCI دارند، اگرچه بعید به نظر می‌رسد اندازه این تغییر از نظر بالینی مهم باشد. مصرف 10 میلی‌گرم دونپزیل و 16 تا 24 میلی‌گرم گالانتامین احتمالا با حوادث جانبی بیشتری نسبت به دارونما همراه هستند. شواهد برای ریواستیگمین قطعیت کمتری داشت.
داده‌ها حاکی از آن هستند که 10 میلی‌گرم دونپزیل بیشترین تاثیر را روی شناخت دارد، اما به بهای بروز عوارض جانبی. این تاثیر نسبتا اندک است، اما در صورت نبود درمان‌های دیگر، افراد مبتلا به VCI هنوز هم ممکن است مایل باشند از این عوامل استفاده کنند. انجام پژوهش‌های بیشتری در مورد ریواستیگمین از جمله استفاده از آن به صورت پچ‌های ترانس‌درمال مورد نیاز است.
اختلال شناختی عروقی (vascular cognitive impairment; VCI) به طیف وسیعی از اختلالات شناختی ناشی از بیماری‌های مغزی‌عروقی (cerebrovascular)، از اختلال شناختی خفیف تا دمانس، گفته می‌شود. در حال حاضر هیچ درمان دارویی برای بهبود شناخت یا عملکرد در افراد مبتلا به VCI توصیه نمی‌شود. سه نوع مهار کننده کولین‌استراز (cholinesterase inhibitors) (دونپزیل (donepezil)، گالانتامین (galantamine) و ریواستیگمین (rivastigmine)) برای درمان دمانس ناشی از بیماری آلزایمر مجوز استفاده دارند. تصور می‌شود که آنها از طریق جبران کاهش انتقال عصبی کولینرژیک (cholinergic neurotransmission)، که از ویژگی‌های VCI است، عمل می‌کنند. از طریق مقایسه‌های جفتی (pairwise comparison) با دارونما (placebo) و یک متاآنالیز شبکه‌ای، به دنبال تعیین آن بودیم که این داروها در VCI موثر هستند و اینکه تفاوتی بین آنها از نظر اثربخشی یا حوادث جانبی وجود دارد یا خیر.
(1) ارزیابی اثربخشی و ایمنی مهار کننده‌های کولین‌استراز در درمان بزرگسالان مبتلا به دمانس عروقی و VCI دیگر.
(2) مقایسه تاثیرات مهار کننده‌های کولین‌استراز مختلف بر شناخت و حوادث جانبی، با استفاده از متاآنالیز شبکه‌ای.
ما ALOIS، پایگاه ثبت گروه دمانس و بهبود شناختی در کاکرین؛ MEDLINE (OvidSP)؛ Embase (OvidSP)؛ PsycINFO (OvidSP)؛ CINAHL (EBSCOhost)؛ Web of Science Core Collection (ISI Web of Science)؛ LILACS (BIREME)؛ ClinicalTrials.gov، و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت را در 19 آگوست 2020 جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را وارد کردیم که در آنها دونپزیل، گالانتامین یا ریواستیگمین با دارونما مقایسه شد یا کارآزمایی‌هایی که در آنها داروها در بزرگسالان مبتلا به دمانس عروقی یا VCI دیگر (به استثنای آرتریوپاتی مغزی اتوزومال غالب با انفارکتوس‌های ساب‌کورتیکال و لکوانسفالوپاتی (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy; CADASIL)) با یکدیگر مقایسه شدند. همه دوزهای دارویی و روش‌های تجویز را وارد کردیم.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌های واجد شرایط را شناسایی کردند، داده‌ها را استخراج، و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند، و از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی قطعیت شواهد استفاده کردند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از شناخت، تاثیرگذاری کلی بالینی (clinical global impression)، عملکرد (عملکرد در فعالیت‌های زندگی روزمره)، و حوادث جانبی. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از حوادث جانبی جدی، بروز دمانس جدید، اختلال رفتاری، بار (burden) مراقب، نهادینه‌سازی (institutionalisation)، کیفیت زندگی و مرگ‌ومیر. برای تجزیه‌وتحلیل جفتی، داده‌های مربوط به پیامد را در نقاط زمانی مشابه با استفاده از روش‌های اثرات-تصادفی تجمیع کردیم. هم‌چنین یک متاآنالیز شبکه‌ای را با استفاده از روش‌های بایزین (Bayesian) انجام دادیم.
هشت کارآزمایی (4373 شرکت‌کننده) را در این مرور وارد کردیم. سه کارآزمایی تجویز روزانه 5 میلی‌گرم یا 10 میلی‌گرم دونپزیل (2193 = n)؛ سه کارآزمایی ریواستیگمین را با حداکثر دوز روزانه 3 تا 12 میلی‌گرم (800 = n)؛ و دو کارآزمایی گالانتامین را با حداکثر دوز روزانه 16 تا 24 میلی‌گرم (1380 = n) مورد مطالعه قرار دادند. کارآزمایی‌ها شرکت‌کنندگان مبتلا به دمانس عروقی یا اختلال شناختی ممکن یا محتمل را به دنبال سکته مغزی وارد کردند. میانگین سنی بیماران بین 72.2 و 73.9 سال گزارش شد. همه کارآزمایی‌ها در همه حوزه‌ها در معرض خطر پائین یا نامشخص سوگیری قرار داشتند، و قطعیت شواهد از بسیار پائین تا بالا متغیر بود.
برای پیامد شناخت، نتایج نشان داد که مصرف 5 میلی‌گرم دونپزیل شناخت را اندکی بهبود می‌بخشد، اگرچه بعید است که اندازه این تاثیر از نظر بالینی مهم باشد (تفاوت میانگین (MD): 0.92- امتیاز در مقیاس ارزیابی بیماری آلزایمر - خرده‌مقیاس شناختی (ADAS-Cog) (دامنه 0 تا 70)، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.44- تا 0.40-؛ شواهد با قطعیت بالا). مصرف 10 میلی‌گرم دونپزیل (MD: -2.21 امتیاز ADAS-Cog؛ 95% CI؛ 3.07- تا 1.35-؛ شواهد با قطعیت متوسط) و 16 تا 24 میلی‌گرم گالانتامین (MD؛ 2.01- امتیاز ADAS-Cog؛ 95% CI؛ 3.18- تا 0.85-؛ شواهد با قطعیت متوسط) احتمالا شناخت را نیز بهبود می‌بخشند، گرچه تخمین بزرگ‌تر از اثرگذاری مداخله هنوز هم از نظر بالینی مهم نیست. با قطعیت پائین می‌توان گفت ممکن است مصرف روزانه 3 تا 12 میلی‌گرم ریواستیگمین تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر شناخت داشته باشد (MD؛ 0.03 امتیاز ADAS-Cog؛ 95% CI؛ 3.04- تا 3.10؛ شواهد با قطعیت پائین).
حوادث جانبی گزارش شده در مطالعات شامل تهوع و/یا استفراغ، اسهال، سرگیجه، سردرد، و هیپرتانسیون بودند. نتایج نشان داد که احتمالا تفاوتی اندک تا عدم تفاوت بین 5 میلی‌گرم دونپزیل و دارونما در تعداد حوادث جانبی وجود داشت (نسبت شانس (OR): 1.22؛ 95% CI؛ 0.94 تا 1.58؛ شواهد با قطعیت متوسط)، اما تعداد حوادث جانبی با دونپزیل 10 میلی‌گرم اندکی بیشتر از دارونما بود (OR: 1.95؛ 95% CI؛ 1.20 تا 3.15؛ شواهد با قطعیت بالا). تاثیر 3 تا 12 میلی‌گرم ریواستیگمین بر حوادث جانبی بسیار نامطمئن بود (OR: 3.21؛ 95% CI؛ 0.36 تا 28.88؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). گالانتامین با دوز 16 تا 24 میلی‌گرم احتمالا با حوادث جانبی کمی بیشتر نسبت به دارونما همراه است (OR: 1.57؛ 95% CI؛ 1.02 تا 2.43؛ شواهد با قطعیت متوسط).
در متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis; NMA)، شناخت را برای نشان دادن مزیت درمان، و حوادث جانبی را برای نشان دادن آسیب ناشی از درمان، وارد کردیم. همه داروها از نظر تاثیر بر شناخت در سطح بالاتری از دارونما و از نظر حوادث جانبی در سطح پائین‌تری از دارونما قرار گرفتند. با در نظر گرفتن تخمین‌های شبکه‌ای و کیفیت شواهد، 10 میلی‌گرم دونپزیل را از نظر مزیت در رتبه اول، اما از نظر آسیب در رتبه سوم جای دادیم. گالانتامین از نظر مزیت و آسیب در رتبه دوم قرار گرفت. ریواستیگمین در NMA هم از نظر مزیت و هم از نظر آسیب در پائین‌ترین رتبه میان مهار کننده‌های کولین‌استراز قرار گرفت، اما این ممکن است بازتاب دوزهای احتمالا ناکافی دریافت شده توسط برخی از شرکت‌کنندگان کارآزمایی و حجم نمونه کوچک کارآزمایی باشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.