پیام‌های کلیدی
· در این مرور، از متاآنالیز شبکه (network meta-analysis; NMA) استفاده کردیم، یک ابزار نسبتا جدید که امکان مقایسه میان همه گزینه‌های درمانی مرتبط را، از جمله مواردی که مستقیما با یکدیگر در کارآزمایی‌های بالینی قبلی مقایسه نشده‌اند، فراهم می‌کند.
· NMA توانست اطلاعات کمی را به داده‌های موجود اضافه کند، به ویژه با مقایسه میان تاثیرات دوزهای مختلف کورتیکواستروئید برای پیشگیری از بروز دیسپلازی برونکوپولمونری (bronchopulmonary dysplasia; BPD) در نوزادان نارس.
· راه مطلوب برای دادن کورتیکواستروئیدها ناشناخته باقی مانده، زیرا شواهد کافی در مورد پیامدهای مضر طولانی‌مدت برای هدایت کامل تصمیم‌گیری وجود ندارد.
BPD چیست؟
نوزادانی که بسیار نارس به دنیا می‌آیند، ممکن است دچار آسیب ریوی شوند که به نام دیسپلازی برونکوپولمونری (BPD) شناخته می‌شود، و می‌تواند تاثیرات جدی و پایداری داشته باشد.
چگونه می‌توان از بروز BPD پیشگیری کرد؟
داروهای ضد التهابی به نام کورتیکواستروئیدها می‌توانند از طریق خواص ضد التهابی خود باعث کاهش ابتلا به BPD شوند، اما خطرات بالقوه خود را نیز دارند. برنامه درمانی مطلوب تجویز کورتیکواستروئید برای متعادل کردن این مزایا و خطرات ناشناخته است، از جمله اینکه کدام نوع کورتیکواستروئید (گزینه‌ها شامل دگزامتازون (dexamethasone) و هیدروکورتیزون (hydrocortisone))، چه دوزی از کورتیکواستروئید و در چه سنی باید درمان را شروع کرد.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
در این مرور، می‌خواهیم مزایا و خطرات رژیم‌های درمانی مختلف کورتیکواستروئیدی (نوع کورتیکواستروئید، دوز و زمان‌بندی) تحویل سیستمیک به نوزادان نارس، یعنی از طریق ورید، را با هم مقایسه کنیم.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
کارآزمایی‌هایی را وارد کردیم که درمان کورتیکواستروئیدی را در نوزادان نارس متولد شده با خطر ابتلا به BPD ارزیابی کردند، هر یک از معیارهای پیامد از پیش تعریف‌شده خود را گزارش کردیم. تعداد 59 مطالعه را شامل 6441 نوزاد در آنالیز خود گنجاندیم. تصمیم گرفتیم درمان‌های کورتیکواستروئیدی زودهنگام (پیش از هفت روز پس از تولد) و دیرهنگام (هفت روز یا بیشتر پس از تولد) را به‌طور جداگانه مقایسه کنیم، زیرا این درمان‌ها احتمالا به جمعیت‌های مختلف بیماران می‌پردازند.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
از بین بسیاری از رژیم‌های درمانی کورتیکواستروئیدی که برای درمان نوزادان متولد شده نارس مقایسه کردیم، به نظر می‌رسد دو رژیم مختلف برای کمک به زنده ماندن نوزادان بدون ایجاد BPD مفید هستند:
شروع دیرهنگام درمان، پس از 7 روز نخست زندگی، با دوز بالاتر دگزامتازون (در یا بالاتر از 4 میلی‌گرم/کیلوگرم وزن بدن)؛
شروع زودهنگام درمان، پیش از 7 روز اول زندگی، با دوز متوسط دگزامتازون (در یا بالاتر از 2 میلی‌گرم/کیلوگرم اما کمتر از 4 میلی‌گرم/کیلوگرم وزن بدن).
انجام مطالعات بیشتری برای مقایسه این درمان‌های مختلف و در نظر گرفتن تاثیرات طولانی‌مدت آنها مورد نیاز است.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
سطح قطعیت شواهد به‌طور کلی پائین بود.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
به جست‌وجوی شواهد در فوریه 2022 پرداختیم.
در حالی که درمان زودهنگام با دوز متوسط دگزامتازون یا درمان دیرهنگام با دوز بالای دگزامتازون ممکن است به بهترین تاثیرات برای بقا (survival) بدون BPD منجر شود، سطح قطعیت شواهد پائین است. با توجه به پیامدهای نامطلوب قابل قبول و طولانی‌مدت، شواهد کافی برای هدایت این درمان وجود ندارد. برای تعیین رویکرد درمانی مطلوب، انجام RCTهای بیشتری با مقایسه‌های مستقیم میان درمان‌های کورتیکواستروئیدی سیستمیک مورد نیاز است، و این مطالعات باید قدرت کافی برای ارزیابی بقا را بدون ایجاد ناتوانی حسی‌عصبی شدید داشته باشند.
علیرغم بهبودی قابل‌توجه در پیامدهای نوزادان نارس، نرخ ابتلا به دیسپلازی برونکوپولمونری (bronchopulmonary dysplasia; BPD) هم‌چنان بالا است و تخمین زده می‌شود که 33% از نوزادان را با وزن بسیار پائین هنگام تولد، همراه با مشکلات تنفسی و حسی‌عصبی طولانی‌مدت مربوط به آن، تحت تاثیر قرار دهد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک می‌توانند التهاب زمینه‌ای BPD را رفع کنند، اما رژیم درمانی مطلوب برای پیشگیری از بروز آن، متعادل کردن مزایا با خطرات بالقوه معنی‌دار ناشی از مصرف کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، هم‌چنان یک معضل پزشکی است.
مطالعات متعددی نشان داده‌اند که مصرف کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، به ویژه دگزامتازون (dexamethasone) و هیدروکورتیزون (hydrocortisone)، به‌طور موثری BPD را درمان کرده یا از ابتلا به آن پیشگیری می‌کنند. با این حال، عوارض جانبی کوتاه‌مدت و طولانی‌مدتی گزارش شده و رویکرد مطلوب برای درمان کورتیکواستروئیدی هنوز هم نامشخص است.
تعیین اینکه تفاوتی در اثربخشی و بی‌خطری (safety) میان دگزامتازون با دوز بالا، دگزامتازون با دوز متوسط، دگزامتازون با دوز پائین، هیدروکورتیزون، و دارونما (placebo) به لحاظ پیشگیری از بروز BPD، مرگ‌ومیر، پیامد ترکیبی مرگ‌ومیر یا بروز BPD، و دیگر موربیدیتی‌های مرتبط، در نوزادان نارس از طریق انجام یک متاآنالیز شبکه، با انجام مقایسه‌های جفتی (pairwise comparison) میان تمام درمان‌ها و رتبه‌بندی درمان‌ها، وجود دارد یا خیر.
کتابخانه کاکرین را برای یافتن همه مرورهای سیستماتیک با موضوع استفاده از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک برای پیشگیری از بروز BPD جست‌وجو کردیم، به دنبال یافتن مطالعات تکمیل شده و در حال انجام نیز در بانک‌های اطلاعاتی زیر در ژانویه 2023 بودیم: پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین؛ MEDLINE؛ Embase؛ و بانک‌های اطلاعاتی کارآزمایی بالینی.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را شامل نوزادان نارس (سن < 37 هفته بارداری) و در معرض خطر ابتلا به BPD وارد کردیم که تاثیر کورتیکواستروئیدهای سیستمیک (دگزامتازون با دوز بالا [≥ 4 میلی‌گرم/کیلوگرم دوز تجمعی]، دگزامتازون با دوز متوسط [≥ 2 تا < 4 میلی‌گرم/کیلوگرم]، دگزامتازون با دوز پائین [< 2 میلی‌گرم/کیلوگرم]، یا هیدروکورتیزون) را در برابر کنترل یا کورتیکواستروئید سیستمیک دیگر ارزیابی کردند.
منابع اطلاعاتی اصلی، مرورهای سیستماتیک بودند، و فقط برای داده‌هایی که در این مرورها گنجانده نشدند، به مقاله اصلی اشاره شد. تیم‌هایی متشکل از دو نویسنده به‌طور مستقل از هم استخراج داده‌ها را انجام دادند و اختلاف‌نظرها با بحث حل‌وفصل شدند. داده‌ها وارد نرم‌افزار Review Manager 5 شده و برای انجام متاآنالیز شبکه (network meta-analysis; NMA) به نرم‌افزار R انتقال یافتند. NMA با استفاده از یک مدل تکراری (frequentist) با اثرات تصادفی (random-effect) انجام شد. دو شبکه مجزا ساخته شدند، یکی برای شروع زودهنگام درمان (< هفت روز) و دیگری برای شروع دیرهنگام درمان (≥ هفت روز)، تا جمعیت‌های مختلف بیماران ارزیابی شده باشند. قطعیت شواهد به دست آمده از NMA را برای پیامدهای اولیه خود با استفاده از اصول چارچوب درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) که برای کاربرد در NMA اصلاح شد، ارزیابی کردیم.
تعداد 59 مطالعه را شامل 6441 نوزاد در آنالیز خود گنجاندیم.
فقط شش مورد از مطالعات وارد شده مقایسه‌های مستقیمی را میان هر یک از گروه‌های درمانی (دگزامتازون یا هیدروکورتیزون) ارائه دادند، که مقایسه شبکه‌ای میان درمان‌ها را وادار کرد تا از طریق مقایسه با گروه‌های دارونما/عدم درمان، به شدت بر شواهد غیر مستقیم تکیه کنند. سی و یک مطالعه درمان زودهنگام کورتیکواستروئید، و 27 مطالعه درمان دیرهنگام کورتیکواستروئید را ارزیابی کردند، یک مطالعه نیز هم درمان زودهنگام و هم درمان دیرهنگام کورتیکواستروئید را بررسی کرد.
درمان زودهنگام ( پیش از هفت روز پس از تولد ):
مزایا: NMA برای درمان زودهنگام نشان داد که استفاده از فقط دوز متوسط دگزامتازون در مقایسه با کنترل، خطر ابتلا به BPD را در سن جنینی (postmenstrual age; PMA) 36 هفته کاهش می‌دهد (RR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.39 تا 0.80؛ شواهد با قطعیت متوسط)، اگرچه دیگر دوزهای دگزامتازون ممکن است تاثیرات مشابهی در مقایسه با کنترل داشته باشند (دگزامتازون با دوز بالا، RR: 0.71؛ 95% CI؛ 0.50 تا 1.01؛ شواهد با قطعیت پائین، دگزامتازون با دوز پائین، RR: 0.83؛ 95% CI؛ 0.67 تا 1.03، شواهد با قطعیت پائین). دیگر رژیم‌های درمانی زودهنگام ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر خطر مرگ‌ومیر در هفته 36 PMA داشته باشند. فقط دگزامتازون با دوز متوسط در مقایسه با کنترل پیامد ترکیبی مرگ‌ومیر یا بروز BPD را در هفته 36 PMA کاهش داد (RR: 0.77؛ 95% CI؛ 0.60 تا 0.98؛ شواهد با قطعیت متوسط).
آسیب‌ها: دگزامتازون با دوز پائین در مقایسه با کنترل خطر ابتلا به فلج مغزی را افزایش داد (RR: 1.92؛ 95% CI؛ 1.12 تا 3.28؛ شواهد با قطعیت متوسط). هیدروکورتیزون ممکن است خطر ایجاد ناتوانی حسی‌عصبی شدید را در برابر دگزامتازون با دوز پائین کاهش دهد (RR: 0.65؛ 95% CI؛ 0.41 تا 1.01؛ شواهد با قطعیت پائین).
درمان دیرهنگام (هفت روز یا بیشتر پس از تولد) :
مزایا: NMA برای درمان دیرهنگام نشان داد که دگزامتازون با دوز بالا، خطر بروز BPD را هم در برابر هیدروکورتیزون (RR: 0.66؛ 95% CI؛ 0.51 تا 0.85؛ شواهد با قطعیت پائین) و هم در برابر کنترل (RR: 0.72؛ CI از 0.59 تا 0.87؛ شواهد با قطعیت متوسط) کاهش می‌دهد. رژیم‌های درمانی با شروع دیرهنگام ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر خطر مرگ‌ومیر در هفته 36 PMA داشته باشند. دگزامتازون با دوز بالا در مقایسه با دیگر درمان‌ها خطر بروز پیامد ترکیبی مرگ‌ومیر یا BPD را کاهش می‌دهد (کنترل، RR: 0.69؛ 95% CI؛ 0.59 تا 0.80، شواهد با قطعیت بالا؛ هیدروکورتیزون، RR: 0.69؛ 95% CI؛ 0.58 تا 0.84، شواهد با قطعیت پائین؛ دگزامتازون با دوز پائین، RR: 0.73؛ 95% CI؛ 0.60 تا 0.88، شواهد با قطعیت پائین؛ دگزامتازون با دوز متوسط، RR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.62 تا 0.93، شواهد با قطعیت پائین).
آسیب‌ها: هیچ تاثیری برای ایجاد پیامدهای ناتوانی حسی‌عصبی شدید یا فلج مغزی مشاهده نشد.
قطعیت شواهد برای پیامدهای اولیه به‌طور کلی در سطح پائین بود، با کاهش قابل توجه برای عدم دقت (imprecision) و ناهمگونی (heterogeneity) در سراسر شبکه.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.