Question de la revue : Nous avons examiné les preuves concernant l'impact éventuel des corticostéroïdes en inhalation (CSI) sur la croissance chez les enfants atteints d'asthme persistant, une forme plus sévère d'asthme dans laquelle l'utilisation régulière de médicaments est nécessaire pour le contrôle des symptômes.
Contexte : Les recommandations thérapeutiques pour l'asthme préconisent les CSI comme traitement de première ligne pour les enfants atteints d'asthme persistant. Bien que le traitement par CSI soit généralement considéré comme sans danger chez les enfants, parents et médecins s'inquiètent des effets négatifs potentiels des CSI sur la croissance.
Date de recherche : Nous avons recherché les essais publiés jusqu'en janvier 2014.
Caractéristiques des études : Nous avons inclus dans cette revue les essais comparant l'utilisation quotidienne de corticostéroïdes, administrés par tout type de dispositif d'inhalation pendant au moins trois mois, par rapport à un placebo ou à des médicaments non stéroïdiens chez les enfants jusqu'à 18 ans d'âge atteints d'asthme persistant.
Résultats principaux : Vingt-cinq essais portant sur 8 471 enfants atteints d'asthme persistant léger à modéré (5 128 traités par CSI et 3 343 traités par placebo ou des médicaments non stéroïdiens) ont été inclus dans cette revue. Quatre-vingts pour cent de ces essais étaient des études dites multicentriques réalisées dans plus de deux centres différents ; cinq étaient des études multicentriques internationales menées dans différents pays à revenus élevés et faibles en Afrique, en Asie-Pacifique, en Europe et sur le continent américain. Soixante-huit pour cent avaient reçu un financement de laboratoires pharmaceutiques.
La méta-analyse (une technique statistique qui combine les résultats de plusieurs études et permet de parvenir à un haut niveau de preuve) suggère que, au cours de la première année de traitement, les enfants traités quotidiennement par CSI pourraient grandir d'environ un demi-centimètre de moins par an que ceux qui n'avaient pas été traités avec ces médicaments. L'ampleur de cette baisse de la croissance liée aux CSI pourrait dépendre du type de médicament. Le ralentissement de la croissance semble être maximal au cours de la première année de traitement et moins prononcé les années suivantes. Les données fournies par cette revue nous permettent de conclure que l'utilisation quotidienne de CSI peut provoquer une légère diminution de la taille chez les enfants jusqu'à 18 ans d'âge atteints d'asthme persistant ; cet effet semble mineur en comparaison avec le bénéfice connu de ces médicaments pour le contrôle de l'asthme.
Qualité des preuves : Sur les 25 essais, onze ne rendaient pas compte de la manière dont il avait été garanti que les participants avaient autant de chances de recevoir les CSI que le placebo ou les médicaments non stéroïdiens. À l'exception de six, les essais n'indiquaient pas comment il avait été assuré que les chercheurs ne connaissaient pas la liste d'assignation des traitements. Toutefois, cette limitation méthodologique pourrait ne pas affecter de façon significative la qualité des preuves car les résultats sont demeurés presque inchangés lorsque nous avons exclu ces essais de l'analyse.
L'utilisation régulière de CSI à doses quotidiennes faibles ou moyennes est associée à une baisse moyenne de 0,48 cm/an de la vitesse de croissance linéaire et de 0,61 cm du changement en taille par rapport au départ sur une période de traitement de un an chez les enfants atteints d'asthme persistant léger à modéré. L'ampleur de l'effet des CSI sur la vitesse de croissance linéaire semble être plus fortement liée à la molécule de CSI qu'au dispositif ou à la dose (fourchette de doses faibles à moyennes). Le ralentissement de la croissance lié aux CSI semble être maximal au cours de la première année de traitement et moins prononcé les années suivantes. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour mieux caractériser la dépendance moléculaire de ce ralentissement de la croissance, en particulier avec des molécules plus récentes (la mométasone, le ciclesonide), préciser les rôles respectifs de la molécule, de la dose quotidienne, du dispositif d'inhalation et de l'âge du patient sur l'ampleur de l'effet des CSI et déterminer l'effet réducteur de croissance du traitement par CSI sur une période de plusieurs années chez les enfants atteints d'asthme persistant.
Les recommandations thérapeutiques pour l'asthme préconisent les corticostéroïdes en inhalation (CSI) comme traitement de première ligne pour les enfants atteints d'asthme persistant. Bien que le traitement par CSI soit généralement considéré comme sans danger chez les enfants, le potentiel d'effets indésirables systémiques liés à l'usage régulier de ces médicaments a été et est toujours un sujet de préoccupation, en particulier ses effets sur la croissance linéaire.
Évaluer l'impact des CSI sur la croissance linéaire des enfants atteints d'asthme persistant et examiner les facteurs modificateurs d'effet potentiels tels que les caractéristiques des traitements disponibles (molécule, dose, durée d'exposition, dispositif d'inhalation) et des enfants traités (âge, gravité de la maladie, observance du traitement).
Nous avons effectué des recherches dans le registre d'essais spécialisé du groupe Cochrane sur les voies respiratoires, qui est constitué à partir de recherches systématiques dans des bases de données bibliographiques, y compris CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, CINAHL, AMED et PsycINFO, ainsi que des recherches manuelles dans des revues respiratoires et des résumés de conférences. Nous avons également consulté ClinicalTrials.gov et des bases de données d'essais cliniques de fabricants pour rechercher d'éventuelles études pertinentes non publiées. Les recherches dans la littérature ont été réalisées en janvier 2014.
Essais contrôlés randomisés en groupes parallèles, comparant l'utilisation quotidienne de CSI, administrés par tout type de dispositif d'inhalation pendant au moins trois mois, par rapport à un placebo ou à des médicaments non stéroïdiens chez les enfants jusqu'à 18 ans d'âge atteints d'asthme persistant.
Deux auteurs ont procédé indépendamment à la sélection des études, l'extraction des données et l'évaluation du risque de biais dans les études incluses. Nous avons réalisé des méta-analyses en utilisant le logiciel statistique de Cochrane RevMan 5.2 et Stata 11.0. Le modèle à effets aléatoires a été utilisé pour les méta-analyses. Nous avons utilisé les différences moyennes (DM) et les intervalles de confiance (IC) à 95 % pour mesurer l'effet thérapeutique. Une valeur négative pour la DM indique que les CSI ont des effets réducteurs sur la croissance linéaire par rapport aux témoins. Nous avons effectué des analyses en sous-groupes planifiées a priori afin d'examiner les facteurs modificateurs d'effet potentiels tels que la molécule de CSI, la dose journalière, le dispositif d'inhalation et l'âge de l'enfant traité.
Nous avons inclus 25 essais portant sur 8 471 enfants (5 128 traités par CSI et 3 343 témoins) atteints d'asthme persistant léger à modéré. Six molécules (le dipropionate de béclométhasone, le budésonide, le ciclésonide, le flunisolide, le propionate de fluticasone et le fuorate de mométasone) administrées à doses quotidiennes faibles ou moyennes ont été utilisées au cours d'une période allant de trois mois à quatre à six ans. La plupart des essais ont été réalisés en aveugle et plus de la moitié des essais présentaient des taux de sortie de plus de 20 %.
Par rapport à un placebo ou aux médicaments non stéroïdiens, les CSI ont produit une réduction statistiquement significative dans la vitesse de croissance linéaire (14 essais avec 5 717 participants, DM -0,48 cm/an, IC à 95 % -0,65 à -0,30, preuves de qualité moyenne) et dans le changement en taille par rapport au départ (15 essais avec 3 275 participants, DM de -0,61 cm/an, IC à 95 % -0,83 à -0,38, preuves de qualité modérée) sur une période de traitement d'un an.
L'analyse en sous-groupes a montré une différence statistiquement significative entre les groupes entre six molécules dans la baisse moyenne de la vitesse de croissance linéaire sur un an de traitement (Chi² = 26,1, degré de liberté (ddl) = 5, P < 0,0001). Cette différence entre les groupes persistait même lorsque l'analyse a été restreinte aux essais utilisant des doses équivalentes à 200 μg/j d'hydrofluoroalcane (HFA)-béclométhasone. Les analyses en sous-groupes n'ont pas mis en évidence d'impact statistiquement significatif de la dose quotidienne (faible versus moyenne), du dispositif d'inhalation ou de l'âge des participants sur l'ampleur de la baisse de la vitesse de croissance linéaire induite par les CSI sur une période de traitement de un an. Cependant, des comparaisons en face à face sont nécessaires pour évaluer les effets de différentes molécules de médicament, de la dose, du dispositif d'inhalation ou de l'âge des patients. Aucune différence statistiquement significative dans la vitesse de croissance linéaire n'a été observée entre les participants traités par CSI et les témoins au cours de la deuxième année de traitement (cinq essais avec 3 174 participants, DM -0,19 cm/an, IC à 95 % -0,48 à 0,11, P = 0,22). Sur les deux essais qui avaient rendu compte de la vitesse de croissance linéaire dans la troisième année de traitement, un essai portant sur 667 participants montrait des vitesses de croissance similaires entre les groupes sous budésonide et sous placebo (5,34 cm/an versus 5,34 cm/an) et l'autre essai impliquant 1 974 participants a montré une vitesse de croissance plus faible dans le groupe de budésonide en comparaison avec le groupe de placebo (DM -0,33 cm/an, IC à 95 % -0.52 à -0,14, P = 0,0005). Sur quatre essais rapportant des données sur la croissance linéaire après l'arrêt du traitement, trois n'ont pas décrit de rattrapage statistiquement significatif de la croissance dans le groupe des CSI deux à quatre mois après l'arrêt du traitement. Un essai a montré une vitesse de croissance linéaire accélérée dans le groupe de fluticasone à 12 mois après l'arrêt du traitement, mais une différence statistiquement significative de 0,7 cm dans la taille persistait entre les groupes de fluticasone et de placebo à la fin de l'essai sur trois ans.
Un essai avec un suivi jusqu'à l'âge adulte a montré que les participants d'âge prépubère traités par du budésonide à 400 μg/j pendant une durée moyenne de 4,3 ans présentaient une diminution moyenne de 1,20 cm (IC à 95 % -1,90 à -0,50) dans la taille adulte par rapport à ceux traités avec un placebo.