ที่มาและความสำคัญ
ผู้ที่มีภาวะสมองเสื่อมมักมีปัญหาเกี่ยวกับการนอนหลับ มีทั้งเวลานอนช่วงกลางคืนที่สั้นลง ตื่นกลางดึกบ่อย เดินไปมาตอนกลางคืน และหลับมากเกินไปในช่วงระหว่างวัน
พฤติกรรมเหล่านี้ทำให้ผู้ดูแลเกิดความเครียดสะสมอย่างมากและอาจสัมพันธ์กับอัตราการเข้าพักในศูนย์ดูแลผูู้ป่วยสมองเสื่อมก่อนเวลาอันควร นอกจากนี้ยังเป็นเรื่องยากสำหรับผู้บริบาลในการดูแลผู้ป่วยอีกด้วย
วิธีรักษาแบบไม่ใช้ยามักเริ่มเป็นขั้นตอนแรก แต่อาจไม่ได้ผลนักและมักต้องใช้ยาช่วย และความที่สาเหตุของปัญหาการนอนหลับอาจเกิดจากการเปลี่ยนแปลงของสมองที่เป็นผลพวงจากภาวะสมองเสื่อม จึงไม่ชัดเจนว่ายานอนหลับทั่วไปจะใช้ได้ผลกับผู้ป่วยสมองเสื่อมหรือไม่ และมีความกังวลว่ายานอนหลับอาจทำให้เกิดผลข้างเคียงที่เป็นอันตราย
วัตถุประสงค์ของการทบทวนนี้
ในการทบทวนวรรณกรรมครั้งนี้ ผู้วิจัยได้พยายามระบุประโยชน์และผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยของยาที่ใช้รักษาปัญหาการนอนหลับของผู้ป่วยสมองเสื่อม
สิ่งที่ค้นพบของการทบทวนวรรณกรรม
ผู้วิจัยสืบค้นจนถึงเดือนกุมภาพันธ์ 2020 เพื่อหาการศึกษาที่ออกแบบการวิจัยได้ดีและเปรียบเทียบระหว่างยาที่ใช้รักษาปัญหาการนอนหลับของผู้ที่มีภาวะสมองเสื่อมเทียบกับยาหลอก นอกจากนี้ผู้วิจัยยังได้ปรึกษาทีมผู้บริบาลผู้ป่วยเพื่อช่วยระบุผลลัพธ์ที่สำคัญที่สุดที่ต้องการจากการทดลอง
ผู้วิจัยพบ 9 การศึกษา (ผู้เข้าร่วม 649 คน) ที่ทดสอบยา 4 ประเภท ได้แก่ melatonin (5 การทดลอง), trazodone (1 การทดลอง), remelteon (1 การทดลอง) และ orexin antagonists (2 การทดลอง) ผู้เข้าร่วมการศึกษาทั้งหมดมีภาวะสมองเสื่อมจากโรคอัลไซเมอร์ (Alzheimer’s disease) การศึกษาของยา ramelteon, การศึกษาของยา melatonin 1 การศึกษา และ orexin antagonists ทั้งสองการศึกษาได้รับเงินสนับสนุนจากบริษัทยา โดยรวมแล้วหลักฐานมีความน่าเชื่อถือปานกลางถึงต่ำ ซึ่งหมายความว่าการวิจัยเพิ่มเติมในอนาคตมีโอกาสเปลี่ยนแปลงข้อสรุปได้
ผู้เข้าร่วมการศึกษาของยา trazodone และส่วนใหญ่ในกลุ่ม melatonin มีภาวะสมองเสื่อมในระดับปานกลางถึงรุนแรง ในขณะที่ผู้เข้าร่วมการศึกษาของยา ramelteon และ orexin antagonist มีภาวะสมองเสื่อมเล็กน้อยถึงปานกลาง
การศึกษายา melatonin 5 การศึกษา (ผู้เข้าร่วมทั้งหมด 253 คน) ไม่พบหลักฐานว่า melatonin ช่วยให้การนอนหลับดีขึ้นในผู้ที่มีภาวะสมองเสื่อมเนื่องจากโรคอัลไซเมอร์ ส่วนการศึกษายา ramelteon (ผู้เข้าร่วม 74 คน) มีรายงานข้อมูลที่ค่อนข้างน้อย จึงยังไม่มีหลักฐานว่า ramelteon ดีกว่ายาหลอก อย่างไรก็ตาม ไม่พบผลข้างเคียงร้ายแรงจากยาทั้งสองชนิด
การศึกษายา trazodone (ผู้เข้าร่วม 30 คน) พบว่า trazodone ขนาดต่ำ (50 มิลลิกรัม) ที่ให้ในตอนกลางคืนเป็นเวลา 2 สัปดาห์อาจเพิ่มเวลาในการนอนหลับทั้งหมดในแต่ละคืน (เพิ่มขึ้นเฉลี่ย 43 นาทีในการศึกษา) และอาจเพิ่มคุณภาพการนอนได้ (สัดส่วนเวลาที่นอนหลับจริงต่อเวลาที่อยู่บนเตียง) นอกจากนี้ยังอาจลดระยะเวลาที่ตื่นหลังจากหลับไปครั้งแรกได้เล็กน้อย ซึ่งผลลัพธ์ด้านนี้ยังไม่สามารถมั่นใจได้ แต่ยาไม่ช่วยลดจำนวนครั้งที่ตื่นกลางดึก อย่างไรก็ดี ไม่มีรายงานผลข้างเคียงร้ายแรงจากยาดังกล่าว
การศึกษายา orexin antagonist มีผู้เข้าร่วม 323 คน พบว่ายาอาจช่วยเรื่องการนอนหลับ โดยเฉลี่ยแล้วผู้เข้าร่วมการศึกษาจะนอนหลับนานขึ้น 28 นาทีในตอนกลางคืนและใช้เวลาตื่นหลังจากหลับครั้งแรกน้อยลง 15 นาที นอกจากนี้ยังช่วยเพิ่มคุณภาพการนอนได้เล็กน้อย แต่ไม่มีหลักฐานว่าช่วยลดจำนวนครั้งที่ตื่นกลางดึก อย่างไรก็ตาม ผลข้างเคียงจากยาพบไม่แตกต่างจากผู้ที่ได้รับยาหลอก
ยาที่คาดว่าจะช่วยเรื่องการนอนหลับดูเหมือนว่าจะไม่ทำให้ทักษะการคิดของผู้เข้าร่วมการศึกษาแย่ลง แต่การทดลองเหล่านี้ไม่ได้ประเมินเรื่องคุณภาพชีวิตของผู้เข้าร่วม หรือศึกษารายละเอียดอื่นๆ ที่จะสัมพันธ์กับผู้บริบาลผู้ป่วย
ข้อจำกัดของการทบทวนวรรณกรรมเรื่องนี้
ผู้วิจัยไม่พบการศึกษาที่ใช้ยานอนหลับชนิดอื่น ๆ ที่มักใช้กับผู้ที่มีภาวะสมองเสื่อมแม้ว่าจะพยายามสืบค้นแล้วก็ตาม ผู้เข้าร่วมการศึกษาทุกคนมีภาวะสมองเสื่อมเนื่องจากโรคอัลไซเมอร์แต่ปัญหาการนอนหลับก็พบได้บ่อยในภาวะสมองเสื่อมจากสาเหตุอื่นๆ ไม่มีการศึกษาใดที่รายงานระยะเวลาที่ผู้ป่วยนอนหลับได้อย่างต่อเนื่องซึ่งเป็นผลลัพธ์ที่มีความสำคัญสูงสำหรับทีมผู้บริบาล มีเพียง 4 การศึกษาเท่านั้นที่ตรวจสอบผลข้างเคียงของยานอนหลับอย่างเป็นระบบ
ผู้วิจัยสรุปได้ว่ายังมีช่องว่างสำคัญของหลักฐานที่ช่วยตัดสินใจเกี่ยวกับยาช่วยนอนหลับในภาวะสมองเสื่อม ซึ่งจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติม และจำเป็นอย่างยิ่งที่ต้องมีการประเมินผลข้างเคียงของยาอย่างถี่ถ้วน
ผู้วิจัยพบว่ายังขาดหลักฐานที่ชัดเจนที่จะใช้เป็นแนวทางในการเลือกยารักษาปัญหาการนอนหลับในภาวะสมองเสื่อม โดยเฉพาะอย่างยิ่งยังไม่มีการศึกษาแบบ RCT ของยาที่ใช้กันอย่างแพร่หลาย รวมทั้งยานอนหลับกลุ่ม benzodiazepine และ non-benzodiazepine แม้ว่าจะมีความคลุมเครืออย่างมากเกี่ยวกับสมดุลของประโยชน์และความเสี่ยงของยากลุ่มนี้ นอกจากนี้ ผู้วิจัยไม่พบหลักฐานเกี่ยวกับประโยชน์ของ melatonin (ขนาดยาถึง 10 มก.) หรือยากลุ่ม melatonin receptor agonist แต่มีหลักฐานที่บ่งบอกว่ายา trazodone และ orexin antagonists มีส่วนช่วยเรื่องการนอนได้บ้างและไม่มีรายงานผลข้างเคียงที่เป็นอันตรายในการทดลองขนาดเล็ก อย่างไรก็ตามจำเป็นต้องมีการทดลองขนาดใหญ่กว่านี้ในกลุ่มผู้เข้าร่วมท่่ีหลากหลายขึ้นเพื่อให้ได้ข้อสรุปที่ชัดเจนยิ่งขึ้น และรูปแบบการประเมินผลข้างเคียงอย่างเป็นระบบเป็นสิ่งสำคัญในการทดลองในอนาคต
ปัญหาเกี่ยวกับการนอนหลับ อันได้แก่ เวลานอนช่วงกลางคืนที่ลดลง, การนอนหลับเป็นช่วงๆ, เดินไปมาตอนกลางคืน, และการง่วงนอนตอนกลางวัน เป็นปัญหาทางคลินิกที่พบบ่อยในภาวะสมองเสื่อมและสัมพันธ์อย่างมากกับความเครียดของผู้ดูแล, ค่าใช้จ่ายด้านการรักษาพยาบาลที่เพิ่มขึ้น และการเข้าพักในศูนย์บริบาล แม้ว่าวิธีการรักษาที่ไม่ใช้ยาจะได้รับการแนะนำให้เป็นแนวทางแรกในการจัดการปัญหาเหล่านี้ แต่สุดท้ายมักจำเป็นต้องใช้ยาร่วมด้วย อย่างไรก็ตาม ยังมีความคลุมเครืออย่างมากเกี่ยวกับประสิทธิภาพและผลข้างเคียงของยานอนหลับชนิดต่างๆ ในผู้ป่วยกลุ่มเสี่ยงเหล่านี้
เพื่อประเมินประสิทธิผลรวมถึงผลข้างเคียงที่พบบ่อยของการรักษาด้วยยานอนหลับเทียบกับยาหลอกในผู้ป่วยสมองเสื่อมที่มีปัญหาด้านการนอน
ผู้วิจัยได้สืบค้นในฐานข้อมูล ALOIS ( www.medicine.ox.ac.uk/alois ), Cochrane Dementia และ Cognitive Improvement Group's Specialized Register เมื่อวันที่ 19 กุมภาพันธ์ 2020 โดยใช้คำว่า sleep, insomnia, circadian, hypersomnia, parasomnia, somnolence, rest-activity, และ sundowning
ผู้วิจัยได้รวบรวมการศึกษาแบบ randomised controlled trials (RCTs) ที่เปรียบเทียบยานอนหลับกับยาหลอก และมีจุดประสงค์หลักในการช่วยการนอนหลับของผู้ป่วยสมองเสื่อมซึ่งมีปัญหาการนอนในตอนแรก
ผู้ทบทวนวรรณกรรมทั้ง 2 คนดึงข้อมูลและประเมินความเสี่ยงของการมีอคติอย่างเป็นอิสระต่อกัน และใช้ mean difference (MD) หรือ risk ratio (RR) กับ 95% confidence intervals (CI) เป็นตัววัดผลการรักษา และหากเป็นไปได้จะนำไปสังเคราะห์ผลลัพธ์ต่อโดยใช้แบบจำลอง fixed-effect model ผลลัพธ์สำคัญที่รวมอยู่ในตารางสรุปถูกคัดเลือกมาพร้อมความเห็นของคณะผู้บริบาลผู้ป่วย นอกจากนี้ยังใช้วีธี GRADE เพื่อประเมินความน่าเชื่อถือของหลักฐาน
ผู้วิจัยพบการศึกษา RCTs 9 ฉบับ ที่เข้าเกณฑ์ ได้แก่ melatonin (5 การศึกษา, n = 222, 5 การศึกษา แต่มีเพียง 2 การศึกษา ที่รายงานผลลัพธ์หลักเกี่ยวกับการนอนที่เอาไปวิเคราะห์ meta-analysis ต่อได้), ยากล่อมประสาท trazodone (1 การศึกษา, n = 30), ยากลุ่ม melatonin-receptor agonist ได้แก่ ramelteon (1 การศึกษา, n = 74, ไม่มีบทความ peer-reviewed) และยากลุ่ม orexin antagonists ได้แก่ suvorexant และ lemborexant (2 การศึกษา, n = 323)
ผู้เข้าร่วมการศึกษายา trazodone และผู้เข้าร่วมส่วนใหญ่ในการศึกษายา melatonin มีภาวะสมองเสื่อมในระดับปานกลางถึงรุนแรงจากโรคอัลไซเมอร์ (Alzheimer's disease; AD) ส่วนผู้ที่อยู่ในการศึกษายา ramelteon และยากลุ่ม orexin antagonists มีภาวะ AD ที่ไม่รุนแรงถึงปานกลาง ผู้เข้าร่วมการศึกษามีปัญหาการนอนหลับที่หลากหลายในช่วงเริ่มต้น ผลลัพธ์หลักเกี่ยวกับการนอน (primary sleep outcomes) วัดโดยใช้เครื่อง actigraphy (สายรัดข้อมือที่วัดการเคลื่อนไหวขณะนอนหลับ) หรือการตรวจ polysomnography (การตรวจการนอนหลับ) ใน 1 การศึกษา มีการใช้ยา melatonin ร่วมกับการบำบัดด้วยแสง (light therapy) มีเพียง 4 การศึกษาเท่านั้นที่ประเมินผลข้างเคียงจากยาอย่างเป็นระบบ โดยรวมแล้วผู้วิจัยถือว่าการศึกษาทั้งหลายมีความเสี่ยงของการมีอคติในระดับต่ำหรือยังไม่ชัดเจน
จากหลักฐานที่มีความน่าเชื่อถือต่ำพบว่าปริมาณ melatonin สูงถึง 10 มิลลิกรัม อาจมีผลเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลยต่อผลลัพธ์เกี่ยวกับการนอนที่สำคัญใด ๆ ในช่วง 8 ถึง 10 สัปดาห์ในผู้ที่มีภาวะ AD และมีปัญหาการนอน ผู้วิจัยสามารถสังเคราะห์ผลลัพธ์หลักเกี่ยวกับการนอนของผู้วิจัยได้ 2 อย่าง ได้แก่ เวลานอนตอนกลางคืนทั้งหมด (total nocturnal sleep time; TNST) (MD 10.68 นาที, 95% CI –16.22 ถึง 37.59; 2 การศึกษา, n = 184) และอัตราส่วนของเวลานอนตอนกลางวันต่อเวลานอนตอนกลางคืน (MD –0.13, 95% CI –0.29 ถึง 0.03; 2 การศึกษา; n = 184) ผลจาก 1 การศึกษา ไม่พบว่า melatonin มีผลต่อคุณภาพการนอน, เวลาที่ตื่นหลังจากเข้านอน, จำนวนครั้งที่ตื่นกลางดึก หรือระยะเวลาเฉลี่ยของช่วงการนอนหลับ อย่างไรก็ดี ไม่มีรายงานผลข้างเคียงที่ร้ายแรงจากยา melatonin
จากหลักฐานความเชื่อมั่นต่ำพบว่าการให้ยา trazodone 50 มิลลิกรัม เป็นเวลา 2 สัปดาห์อาจเพิ่มค่า TNST ได้ (MD 42.46 นาที, 95% CI 0.9 ถึง 84.0; 1 การศึกษา, n = 30) และเพิ่มคุณภาพการนอนได้ (MD 8.53%, 95% CI 1.9 ถึง 15.1 ; 1 การศึกษา, n = 30) ในผู้ที่มี AD ปานกลางถึงรุนแรง ส่วนผลต่อเวลาที่ตื่นหลังจากเข้านอนนั้นไม่แน่นอนเนื่องจากผลลัพธ์ไม่แม่นยำอย่างรุนแรงมาก (MD –20.41 นาที, 95% CI –60.4 ถึง 19.6; 1 การศึกษา, n = 30) และอาจไม่มีผลต่อจำนวนครั้งที่ตื่นกลางดึก (MD –3.71, 95% CI –8.2 ถึง 0.8; 1 การศึกษา, n = 30) หรือระยะเวลาที่หลับในตอนกลางวัน (MD 5.12 นาที, 95% CI –28.2 ถึง 38.4) อย่างไรก็ดี ไม่มีรายงานผลข้างเคียงที่ร้ายแรงจากยา trazodone
มีการศึกษาขนาดเล็ก (n = 74) ระยะที่ 2 ที่ศึกษายา ramelteon 8 มิลลิกรัม ได้รายงานในรูปแบบสรุปบนเว็บไซต์ของผู้สนับสนุนเท่านั้น โดยรวมแล้วความเชื่อมั่นของหลักฐานอยู่ในระดับต่ำ และไม่มีหลักฐานว่ายา ramelteon ส่งผลกระทบใดๆ ที่สำคัญต่อการนอนหลับตอนกลางคืน อย่างไรก็ดี ไม่มีรายงานผลข้างเคียงที่ร้ายแรงจากยาดังกล่าว
จากหลักฐานที่มีความเชื่อมั่นระดับปานกลางพบว่าการใช้ยากลุ่ม orexin antagonist เป็นเวลา 4 สัปดาห์ในผู้ที่มี AD ระดับไม่รุนแรงถึงปานกลางอาจเพิ่มค่า TNST ได้ (MD 28.2 นาที, 95% CI 11.1 ถึง 45.3; 1 การศึกษา, n = 274) และลดเวลาที่ตื่นหลังจากเข้านอน (MD –15.7 นาที, 95% CI –28.1 ถึง –3.3: 1 การศึกษา, n = 274) แต่แทบไม่มีผลเลยต่อจำนวนครั้งที่ตื่นกลางดึก (MD 0.0, 95% CI –0.5 ถึง 0.5; 1 การศึกษา, n = 274) นอกจากนี้ยาอาจเพิ่มคุณภาพการนอนได้เล็กน้อย (MD 4.26%, 95% CI 1.26 ถึง 7.26; 2 การศึกษา n = 312), ไม่มีผลชัดเจนต่อระยะเวลาที่ใช้เริ่มเข้านอน (sleep latency, MD –12.1 นาที, 95% CI –25.9 ถึง 1.7; 1 การศึกษา n = 274) และแทบไม่มีผลเลยต่อระยะเวลาเฉลี่ยของช่วงการนอนหลับ (MD –2.42 นาที, 95% CI –5.53 ถึง 0.7; 1 การศึกษา, n = 38) อย่างไรก็ดี จำนวนเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ในผู้ที่ได้รับยา orexin antagonists ไม่ได้มากกว่าผู้ที่ได้รับยาหลอก (RR 1.29, 95% CI 0.83 ถึง 1.99; 2 การศึกษา, n = 323)
ผู้แปล นพ.จักรพงศ์ รู้ปิติวิริยะ วันที่ 19 ธันวาคม 2020