引言
许多治疗2型糖尿病的指南建议糖化血红蛋白（haemoglobin A1c，HbA1c）的水平低于7％。HbA1c水平在较长一段时间内（两到三个月）表示血糖或血糖控制。在2型糖尿病的病程中，仅靠改变“生活方式”（饮食、运动或两者兼有）和仅口服降糖药将更难达到这些水平。最终，相当一部分人将需要胰岛素治疗来更好地控制血糖。胰岛素治疗可以单独开始，称为单一治疗（这意味着将停止口服降糖药），或联合口服降糖药。前一种情况下，如果单一胰岛素治疗不能达到良好的HbA1c水平，可在后期添加口服降糖药。低血糖和体重增加是胰岛素治疗最常见和众所周知的副作用。胰岛素添加口服药物可以减少所需胰岛素剂量，从而减少这些胰岛素相关的副作用。然而，各种口服降糖药可能会有其他特定的副作用。
系统综述问题
评估单一胰岛素治疗和添加口服降糖药对已经用胰岛素治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者的影响。
背景
目前尚不清楚单独使用胰岛素的2型糖尿病患者血糖水平不能达到良好水平时，是否应该继续单独使用胰岛素，或者在胰岛素治疗中添加口服降糖药能够获益。
研究特征
所有纳入的37项研究均为随机对照试验（人们被随机分入两个或多个治疗组中的一个的临床研究）。研究持续时间从2个月到12个月不等。受试者总数为3227人。几种类型的胰岛素单一疗法（每日一次长效或中效胰岛素，每日两次预混胰岛素，多次注射短效胰岛素治疗）与不同类型的其他抗糖尿病药片对比：磺脲类药物（如格列本脲/优降糖） 、二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂（例如阿卡波糖）、吡格列酮和DPP-4抑制剂（例如沙格列汀）。
主要结局
在单一胰岛素治疗的基础上增加口服药物可使HbA1c降低0.4%至0.1%。大多数口服降糖药与胰岛素联合使用导致每日必须的胰岛素剂量减少，而对于单一胰岛素治疗的受试者，每日的胰岛素剂量必须增加或保持稳定。在报告低血糖发作的研究中，严重事件是罕见的，在比较胰岛素单一疗法与胰岛素加口服降糖药时，观察到的轻至中度低血糖的数量是相似的。然而，大多数在胰岛素加磺脲类药物的研究报告了更多的低血糖发作。此外，在胰岛素中添加磺脲类药会导致体重增加0.4 kg至1.9 kg，单一胰岛素组中则为-0.8 kg至2.1 kg。与胰岛素单一疗法相比，吡格列酮胰联合岛素治疗平均导致体重增加3.8 kg。与胰岛素单一治疗相比，二甲双胍联合胰岛素治疗的平均体重增加少2.1 kg。胃肠副作用，如肠胃胀气和腹泻，大多在二甲双胍和α-糖苷酶抑制剂中被报道。与胰岛素单一治疗相比，胰岛素加用吡格列酮会导致更多的水肿（体液潴留）和心力衰竭的病例。只有一项研究评估了受试者的治疗满意度，结果显示，与胰岛素单一疗法相比，加用格列美脲或二甲双胍和格列美脲没有显著差异。没有研究评估全因死亡率，糖尿病相关发病率或健康相关的生活质量。
证据更新至2015年11月。
证据质量
几乎三分之一的研究有30名或更少的受试者。许多研究似乎都缺乏动力，因此可能无法回答自己的研究问题。这可能意味着干预组和对照组之间潜在的重要差异没有被发现。只有五项研究进行了12个月的随访。
口服降糖药物的添加对接受胰岛素治疗的2型糖尿病和血糖控制不充分的患者，对血糖控制和胰岛素需求有积极的影响。磺脲类药物的添加会导致更多的低血糖事件。只有在胰岛素中加入二甲双胍才能避免体重的增加。在胰岛素治疗外，增开口服降糖药处方时，口服降糖药其他众所周知的副作用也必须加以考虑。
目前尚不清楚采用胰岛素单一疗法的2型糖尿病患者如果未达到充分的血糖控制，是否应该继续胰岛素作为单一疗法，或者在胰岛素治疗中添加口服降糖药中获益。
评估胰岛素单一治疗比较胰岛素加用口服降糖药对已经接受胰岛素单一治疗且血糖控制不充分的2型糖尿病患者的影响。
我们检索了Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials，CENTRAL）、MEDLINE、Embase、ClinicalTrials.gov、世界卫生组织国际临床试验注册平台 （International Clinical Trials Registry Platform ，ICTRP）以及文章的参考文献列表。对所有数据库的最后一次检索日期为2015年11月。
为期至少两个月的随机对照临床试验，比较了胰岛素单一治疗与胰岛素联合一种或多种口服降糖药治疗2型糖尿病患者。
两位作者独立筛选试验、评估偏倚风险、提取资料并用GRADE评价证据的总体质量。如果数据可用、足够相似且质量足够，我们对其进行统计的汇总。我们根据Cochrane干预性系统综述手册中的统计指南进行了统计分析。
我们纳入了37项试验，40项治疗比较，涉及3227名受试者。平行试验的干预时间为2到12个月，交叉试验的干预时间为2到4个月。
大多数试验在几个偏倚风险领域中存在不清楚的偏倚风险。十四项试验显示高偏倚风险，主要为实施和测量偏倚。胰岛素单一治疗，包括每日一次长效、每日一次中效、每日两次预混胰岛素以及餐时胰岛素（多次注射），与胰岛素联合磺脲类药物相比（17项比较：格列本脲 = 11，格列吡嗪= 2，妥拉磺脲= 2，格列齐特= 1，格列美脲= 1），二甲双胍（11项比较），吡格列酮（四项比较），α-糖苷酶抑制剂（四项比较：阿卡波糖=3，米格列醇=1），二肽基肽酶-4抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4抑制剂）（三项比较：维达列汀= 1，西他列汀= 1，沙格列汀= 1）以及二甲双胍联合格列美脲的组合（一项比较）。没有试验评估全因死亡率，糖尿病相关发病率或健康相关的生活质量。仅一项试验评估了患者的治疗满意度，并显示与胰岛素单一疗法相比，胰岛素加用格列美脲或二甲双胍和格列美脲没有显着差异。
胰岛素-磺脲类联合治疗（combination therapy，CT）与胰岛素单一治疗（insulin monotherapy，IM）相比显示糖化血红蛋白（haemoglobin A1c，HbA1c）的MD为-1％（95％置信区间（confidence interval，CI）[-1.6, -0.5]）； P <0.01； 316名受试者； 9项试验；低质量证据。胰岛素二甲双胍CT与IM相比显示HbA1c的MD为-0.9％（95％CI [-1.2, -0.5]）； P <0.01； 698名受试者； 9项试验；低质量证据。我们不能把胰岛素加用吡格列酮的结果合并。胰岛素联合α-糖苷酶抑制剂与IM相比显示HbA1c的MD为-0.4％（95％CI [-0.5, -0.2]）； P <0.01； 448名受试者； 3项试验；低质量证据）。胰岛素联合DPP-4抑制剂与IM相比显示HbA1c的MD为-0.4％（95％CI [-0.5, -0.4]）； P <0.01； 265名受试者； 2项试验；低质量证据。在大多数试验中，CT受试者需要较少的胰岛素，而IM受试者的胰岛素需求增加或保持稳定。
因为纳入的研究使用了不同的定义，我们没有对降血糖事件进行meta分析。在大多数试验中，与IM组相比，胰岛素-磺脲类药物联合导致了更多轻度低血糖发作（范围：CT中每位参受试者发病2.2至6.1次，相比，IM中每位受试者发病2.0至2.6次；低质量证据）。与IM相比，吡格列酮CT也导致了更多轻度至中度的低血糖发作（分别为15至90次以及9至75次；低质量证据。报告其他组合发生降血糖事件的试验发现，轻、中度降血糖事件数量相当（低质量证据）。
磺脲类药物的添加使体重增加0.4 kg至1.9 kg，相比，IM组则为-0.8 kg至2.1 kg（220名受试者； 7项试验；低质量证据）。与IM相比，吡格列酮CT使体重增加更多：MD=3.8kg，（95%CI [3.0, 4.6]）；P＜0.01；288名受试者；2项试验；低质量证据。二甲双胍CT与体重减轻相关：MD=-2.1kg，（95%CI [-3.2, -1.1]）；P＜0.01；615名受试者；7项试验；低质量证据）。DPP-4抑制剂CT显示体重增加-0.7至1.3kg。相比，IM组则为0.6至1.1kg（362名受试者；2项试验；低质量证据）。与IM相比，α-糖苷酶CT显示MD为-0.5 kg（95％CI [-1.2 , 0.3]）； P = 0.26； 241名受试者； 2项试验；低质量证据。
与IM的受试者相比，二甲双胍CT（范围为7％至67％比5％至16％）和α-糖苷酶抑制剂CT（14％至75％比4％至35％）的使用者经历了更多的胃肠道不良反应。两项使用吡格列酮CT的试验报告了更高频率的水肿（范围：16%至18%比IM的4%至7%）。
译者：郑偌祥，审校：张晓雯（北京中医药大学循证医学中心）。2020年7月31日