研究背景
抑郁症是常见的问题，通常使用抗抑郁药物治疗。然而，许多人并没有因为抗抑郁药治疗而得到改善，他们患有“难治性抑郁症”（treatment-resistant depression, TRD）。可以尝试几种不同的治疗方法，例如增加当前药物的剂量，添加另一种药物，或改用不同的抗抑郁药。
Cochrane 作者查看了现有证据，看看哪些可能是 TRD 患者的最佳治疗。
检索日期
2018 年 12 月，我们检索了 8 个医学数据库，寻找合适的临床试验。
研究特点
我们纳入10个随机对照试验（randomised controlled trials, RCTs），2731名受试者（RCT产生的证据最可靠）。纳入的试验研究了三种不同的治疗策略：
1. 改用另一种抗抑郁药；
2. 在目前的抗抑郁药治疗中加入第二种抗抑郁药；
3. 在目前的抗抑郁药治疗中加入不同类型的药物（抗焦虑药或抗精神病药）；
我们没有发现增加当前抗抑郁药物剂量的试验。在纳入本综述的10项研究中，有9项是由制药公司赞助的。
主要研究结果
一项小样本研究将目前的抗抑郁药治疗改为另一种抗抑郁药米安色林（mianserin），或将米安色林加入当前治疗中。我们不能确定改变为米安色林治疗对抑郁症状的疗效及退出治疗可能性的影响。在目前抗抑郁治疗中加入米安色林的受试者表现出较少的抑郁症状，但退出治疗的可能性尚不清楚。
将抗抑郁药米氮平（mirtazapine）加入目前的抗抑郁药治疗中，对抑郁症状及退出治疗可能性的影响很小，或根本没有影响。
在持续抗抑郁治疗中加入抗焦虑药物丁螺环酮（buspirone）对抑郁症状及退出治疗的影响目前尚不确定。这些结果是基于一项小样本研究。
大多数研究关注在目前的抗抑郁药治疗中添加抗精神病药物的疗效，如卡利拉嗪（cariprazine）、喹硫平（quetiapine）、齐拉西酮（ziprasidone）或奥氮平（olanzapine）。结果表明，加入卡利拉嗪可使抑郁症状轻微减少；加入喹硫平可减少抑郁症状；加入齐拉西酮可使抑郁症状轻微减少。然而，研究结果也表明，将这些药物加入当前治疗中可能会增加退出治疗的可能性。最常见的退出原因是副作用或不良事件。在持续治疗中加入奥氮平可能会减少抑郁症状，但对退出的影响尚不确定（基于一项小样本研究的结果）。
几乎所有研究（9/10）都评估了短期疗效（开始新治疗后6到8周），因此大多数治疗的长期疗效尚不明确。
证据质量
根据不同的结果，我们将证据质量评为高、中或低。我们发现，许多治疗方案的研究证据仅来自一项研究，且其中一些研究受试者人数较少，这是主要局限。
我们将以下证据质量评为低：
1. 从目前的抗抑郁药治疗变为另一种抗抑郁药（米安色林）;
2. 用第二种抗抑郁药（米安色林）或抗焦虑药物（丁螺环酮）或抗精神病药物（奥氮平）补充目前的抗抑郁治疗。
这意味着，这些治疗方法对抑郁症状及退出治疗可能性的影响尚不确定。
在持续抗抑郁治疗中加入米氮平（抗抑郁药）、卡利拉嗪（抗精神病药）或喹硫平（抗精神病药），评价对抑郁症状的疗效，为高质量证据，这意味着这些治疗策略的影响较确切。
将抗精神病药齐拉西酮加入持续抗抑郁治疗中，评价对抑郁症状的疗效，为中等质量证据，这意味着真正的疗效可能与结果有所不同，尽管结果可能是确切的。
在持续抗抑郁治疗中加入米氮平（抗抑郁药），评价对退出治疗可能性的影响，为高质量证据。加入卡利拉嗪、奥氮平或齐拉西酮（所有抗精神病药），评价对退出治疗可能性的影响，为中等质量证据。
一小部分证据表明，用米安色林或抗精神病药物（卡利拉嗪、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮）强化当前的抗抑郁治疗，可在短期内（8至12周）改善抑郁症状。然而，由于效应的估计值不确切，证据大多为低或中等质量。抗精神病药物的加入，需要与退出治疗及经历不良事件的可能性增大相权衡。用第二种抗抑郁药米氮平强化当前抗抑郁治疗，在减少抑郁症状方面没有重要的临床益处（高质量证据）。用丁螺环酮强化当前抗抑郁治疗，或将目前的抗抑郁治疗变为另一种抗抑郁药米安色林的疗效，证据尚不充足。
未来需要进一步的试验，来提高这些发现的准确性，评价治疗措施的长期影响，以及其他药物治疗策略的有效性。
尽管抗抑郁药常是成人中至重度抑郁症的一线治疗，但许多人对药物反应不好，被称为难治性抑郁症（treatment-resistant depression, TRD）。几乎没有证据显示这些人最适当的"下一步"治疗是什么。
为了评估标准药物治疗对患有TRD的成年人的疗效。
我们检索了Cochrane常见精神障碍对照试验注册库（Cochrane Common Mental Disorders Controlled Trials Register, CCMDCTR）（2016年3月）、Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL）、MEDLINE、Embase、PsycINFO和Web of Science （2018年12月31日）。我们检索了世界卫生组织临床试验注册库和ClinicalTrials.gov，来获取未发表或正在进行的研究，并检索纳入研究和相关系统综述的参考文献目录，检索没有日期或语言限制。
针对18至74岁单相抑郁症受试者的随机对照试验，疾病诊断标准包括DSM-IV-TR或早期版本、国际疾病分类（International Classification of Diseases-10, ICD-10）、圣路易斯标准（Feighner criteria）或Spitzer研究用诊断标准（Research Diagnostic Criteria），受试者需服用至少4周推荐剂量的抗抑郁药治疗无效。干预措施包括：
（1）增加单一抗抑郁药的剂量；
（2）改用另一种抗抑郁药；
（3）用另一种抗抑郁药强化治疗；
（4）用非抗抑郁药强化治疗。
所有干预措施均与持续单一抗抑郁药相对照。我们排除了非标准药物治疗（如性激素、维生素、草药和膳食补充剂）的研究。
两位作者采用 Cochrane 标准方法提取数据、评估偏倚风险并解决分歧。我们用均差（mean difference, MD）或标准化均数差（standardised mean difference, SMD）及95%置信区间confidence interval, CI）来分析连续变量结局指标。对于二分结果，我们计算了相对风险度 （relative risk, RR） 和 95% CI。在数据允许的情况下，我们采用随机效应模型进行meta分析。
我们纳入了10项RCTs（2731名受试者）。9项在门诊进行，1项在住院和门诊一起进行。受试者的平均年龄从42岁至50.2岁不等，大部分受试者是女性。
一项研究调查了将目前的抗抑郁药治疗改为另一种抗抑郁药米安色林，或用米安色林来强化当前治疗。另一项研究用抗抑郁药米氮平来强化目前的抗抑郁治疗。八项研究用非抗抑郁药包括抗焦虑药丁螺环酮或抗精神病药卡利拉嗪、奥氮平及喹硫平（3项研究）、齐拉西酮（2项研究）来强化目前的抗抑郁治疗。我们判定大多数研究的偏倚风险为低或者不清楚。其中只有一项研究不是由企业赞助的。
当目前的治疗被改为米安色林时，抑郁症严重程度的差异没有统计学意义（汉密尔顿抑郁症量表评分（Hamilton Rating Scale for Depression, HAM-D）MD=-1.8, 95%CI [-5.22, 1.62]，低质量证据）。在退出治疗的人数上，差异也没有统计学意义（RR=2.08, 95%CI [0.94, 4.59]，低质量证据；在改为米安色林的试验组中退出率为38%，对照组为18%）。
用米安色林强化目前的抗抑郁治疗，在改善抑郁症症状的严重程度评分方面，与基线相比有改善（HAM-D的MD=-4.8, 95%CI [-8.18, -1.42]，中等质量证据）。在退出治疗的人数上，差异没有统计学意义（RR=1.02, 95%CI [0.38, 2.72]，低质量证据；在米安色林强化治疗的试验组中退出率为19%，对照组为38%）。当目前的抗抑郁治疗中加入米氮平后，抑郁症状的贝克抑郁量表（Beck Depression Inventory, BDI-II）评分几乎没有差异（MD=-1.7, 95%CI [-4.03, 0.63]，高质量证据），退出治疗的人数没有统计学差异（RR=0.50, 95% CI [0.15, 1.62]；米氮平强化组退出率为 2%，对照组为 3%）。
用丁螺环酮强化治疗后，在减少抑郁症状方面，蒙哥马利和阿斯伯格抑郁症等级量表（Montgomery and Asberg Depression Rating Scale, MADRS）评分没有改善（MD=-0.30, 95%CI [-9.48, 8.88]，低质量证据），退出治疗率也没有改善（RR=0.60, 95%CI [0.23, 1.53]，低质量证据；丁螺环酮强化组退出率为11%，对照组为19%）。
与单种抗抑郁药物持续治疗相比，用卡利拉嗪强化当前治疗，抑郁症状的严重程度下降（MADRS 评分：MD =-1.50, 95% CI [-2.74, -0.25]，高质量证据）；用奥氮平强化当前治疗，抑郁症状的严重程度下降（HAM-D评分：MD=-7.9, 95% CI [-16.76, 0.96]，低质量证据；MADRS评分：MD=-12.4, 95% CI [-22.44, -2.36]，低质量证据）；用喹硫平强化当前治疗，抑郁症状的严重程度下降（SMD=-0.32, 95% CI [-0.46, -0.18]，I2 = 6%，高质量证据）；用齐拉西酮强化当前治疗，抑郁症状的严重程度下降（HAM-D评分：MD=-2.73 , 95% CI [-4.53, -0.93]，I2 = 0，中等质量证据）。
然而，与单种抗抑郁药相比，用抗精神病药物强化治疗后，更多的受试者退出了治疗（卡利拉嗪：RR=1.68, 95% CI [1.16, 2.41]；喹硫平：RR=1.57，95% CI [1.14, 2.17]；齐拉西酮：RR=1.60, 95% CI [1.01, 2.55]），尽管对用奥氮平强化的结果尚不确切（RR=0.33, 95% CI [0.04, 2.69]）。在抗精神病药物强化治疗的组中，退出率从10%到39%不等，在对照组中从12%到23%不等。最常见的退出原因是副作用或不良事件。
我们还总结了纳入研究的应答率和缓解率（基于抑郁症状的变化）、社会适应性和社会功能、生活质量、经济成果、不良事件的数据。
译者：彭蓉晏（北京中医药大学志愿者），审校：张晓雯（北京中医药大学循证医学中心）。2020年2月14日