Antecedentes
La depresión es un problema común que a menudo se trata con medicación antidepresiva. Sin embargo, muchos pacientes no mejoran con el tratamiento antidepresivo y presentan «depresión resistente al tratamiento» (DRT). Se pueden probar varios enfoques de tratamiento diferentes, como el aumento de la dosis del medicamento actual, el agregado de otro medicamento o el cambio a un antidepresivo diferente.
Los autores de la revisión Cochrane analizaron la evidencia disponible para ver cuál de estas opciones puede ser el mejor tratamiento para los pacientes con DRT.
Fecha de la búsqueda
En diciembre 2018 se realizaron búsquedas de ensayos clínicos adecuados en ocho bases de datos médicas.
Características de los estudios
Se incluyeron diez ensayos controlados aleatorizados (ECA) con 2731 participantes (los ECA generan la evidencia más sólida). Estos ensayos investigaron tres estrategias de tratamiento diferentes:
1. cambiar a un antidepresivo diferente,
2. agregar un segundo antidepresivo al tratamiento antidepresivo actual, o
3. agregar un medicamento diferente al tratamiento antidepresivo actual (un medicamento contra la ansiedad o un antipsicótico)
No se encontraron ensayos sobre el refuerzo de la dosis de la medicación antidepresiva actual. Nueve de los diez estudios incluidos en esta revisión fueron patrocinados por compañías farmacéuticas.
Resultados clave
Un estudio pequeño investigó el cambio del tratamiento antidepresivo actual a un antidepresivo diferente (mianserina) o el agregado de mianserina al tratamiento actual. No se sabe con certeza el efecto que tiene el cambio de tratamiento a la mianserina sobre los síntomas depresivos o la probabilidad de abandonar el tratamiento. Los pacientes que agregaron mianserina a su tratamiento antidepresivo actual mostraron menos síntomas depresivos, aunque la probabilidad de abandonar el tratamiento fue incierta.
El agregado del antidepresivo mirtazapina al tratamiento antidepresivo actual tuvo poco o ningún efecto sobre los síntomas depresivos o sobre la probabilidad de abandonar el tratamiento.
Actualmente no se conoce el efecto del agregado de un medicamento ansiolítico (buspirona) al tratamiento antidepresivo en curso sobre los síntomas depresivos o el abandono del tratamiento. Estos hallazgos se basaron en un estudio pequeño.
La mayoría de los estudios analizó los efectos del agregado de un medicamento antipsicótico (cariprazina, quetiapina, ziprasidona u olanzapina) al tratamiento antidepresivo actual. Los mismos sugirieron que el agregado de cariprazina resulta en una pequeña reducción de los síntomas depresivos; el agregado de quetiapina reduce los síntomas depresivos; y el agregado de ziprasidona probablemente resulta en una pequeña reducción de los síntomas depresivos. Sin embargo, los resultados también sugieren que el agregado de estos medicamentos al tratamiento actual quizás aumenta la probabilidad de abandonar el tratamiento. Los motivos más frecuentes del abandono fueron los efectos secundarios o los eventos adversos. El agregado de olanzapina al tratamiento en curso puede reducir los síntomas depresivos, pero los efectos sobre los abandonos son inciertos (hallazgos basados en un estudio pequeño).
Casi todos (9/10) los estudios evaluaron los efectos del tratamiento a corto plazo (seis u ocho semanas después de comenzar el tratamiento nuevo), por lo que se desconocen los efectos a más largo plazo de la mayoría de los tratamientos.
Calidad de la evidencia
La calidad de la evidencia se consideró alta, moderada o baja para diferentes resultados. La limitación principal que se identificó fue que la evidencia para muchas de las opciones de tratamiento investigadas provino de un único estudio, y algunos de estos estudios también tuvieron pocos participantes.
La evidencia se calificó como de calidad baja para:
1. el cambio del tratamiento antidepresivo actual a otro antidepresivo (mianserina);
2. la posibilidad de complementar el tratamiento antidepresivo actual con un segundo antidepresivo (mianserina), o con un ansiolítico (buspirona), o con el antipsicótico olanzapina.
Este hecho significa que no se sabe con certeza cuáles son los efectos de estos tratamientos sobre los síntomas de la depresión o la probabilidad de abandonar el tratamiento.
La calidad de la evidencia para el agregado de mirtazapina (un antidepresivo), cariprazina (un antipsicótico) o quetiapina (un antipsicótico) al tratamiento antidepresivo en curso sobre los síntomas depresivos se calificó como alta, lo que significa que se tiene mucha confianza en el efecto de estas estrategias de tratamiento.
La calidad de la evidencia sobre el agregado del antipsicótico ziprasidona al tratamiento antidepresivo en curso en cuanto al efecto sobre los síntomas depresivos se calificó como moderada, lo que significa que el verdadero efecto puede ser diferente de lo que se encontró, aunque es probable que los hallazgos sean cercanos.
La calidad de la evidencia sobre el agregado de mirtazapina (un antidepresivo) al tratamiento antidepresivo en curso sobre la probabilidad de abandonar el tratamiento se calificó como alta. La calidad de la evidencia sobre el agregado de cariprazina, olanzapina o ziprasidona (todos los antipsicóticos) en cuanto a la probabilidad de abandono se calificó como moderada.
Un pequeño conjunto de evidencia muestra que el refuerzo del tratamiento antidepresivo actual con mianserina o con un antipsicótico (cariprazina, olanzapina, quetiapina o ziprasidona) mejora los síntomas depresivos a corto plazo (8 a 12 semanas). Sin embargo, esta evidencia es en su mayoría de calidad baja o moderada debido a la imprecisión de las estimaciones de los efectos. La mejoría con los antipsicóticos debe equilibrarse con el aumento de la probabilidad de abandonar el tratamiento o de experimentar un evento adverso. El refuerzo del tratamiento antidepresivo actual con un segundo antidepresivo, mirtazapina, no produce un beneficio clínicamente importante en la reducción de los síntomas depresivos (evidencia de calidad alta). La evidencia con respecto a los efectos del refuerzo del tratamiento antidepresivo actual con buspirona o del cambio del tratamiento antidepresivo actual a la mianserina actualmente es insuficiente.
Se necesitan ensayos adicionales para aumentar la certeza de estos hallazgos y para examinar los efectos a largo plazo del tratamiento, así como la efectividad de otras estrategias de tratamiento farmacológico.
Aunque los antidepresivos suelen ser un tratamiento de primera línea para los adultos con depresión moderada a grave, muchos pacientes no responden de forma adecuada a la medicación y se dice que presentan depresión resistente al tratamiento (DRT). Existe escasa evidencia para informar el tratamiento más apropiado del «siguiente paso» para estos pacientes.
Evaluar la efectividad de los tratamientos farmacológicos estándar para adultos con DRT.
Se realizaron búsquedas en el Registro de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Trastornos Mentales Comunes (CCMDCTR) (marzo 2016), CENTRAL, MEDLINE, Embase, PsycINFO y la Web of Science (31 de diciembre 2018), en el portal de ensayos de la Organización Mundial de la Salud y en ClinicalTrials.gov para obtener estudios no publicados y en curso, y se revisaron las bibliografías de los estudios incluidos y las revisiones sistemáticas pertinentes sin restricciones de fecha ni de idioma.
Ensayos controlados aleatorizados (ECA) con participantes de 18 a 74 años de edad con depresión unipolar (basados en los criterios de DSM-IV-TR o versiones anteriores, la International Classification of Diseases [ICD]-10, los criterios de Feighner o los Research Diagnostic Criteria) que no habían respondido a un mínimo de cuatro semanas de tratamiento antidepresivo a una dosis recomendada. Las intervenciones fueron:
(1) aumento de la dosis de monoterapia antidepresiva;
(2) cambio a una monoterapia antidepresiva diferente;
(3) refuerzo del tratamiento con otro antidepresivo;
(4) refuerzo del tratamiento con un fármaco no antidepresivo.
Todos se compararon con la monoterapia antidepresiva continua. Se excluyeron los estudios de tratamientos farmacológicos no estándar (p.ej. hormonas sexuales, vitaminas, hierbas medicinales y suplementos alimentarios).
Dos autores de la revisión utilizaron los métodos estándar de Cochrane para extraer los datos, evaluar el riesgo de sesgo y resolver los desacuerdos. Se analizaron los resultados continuos con la diferencia de medias (DM) o la diferencia de medias estandarizada (DME) y el intervalo de confianza (IC) del 95%. Para los resultados dicotómicos, se calculó un riesgo relativo (RR) y un IC del 95%. Cuando había datos suficientes, se realizaron metanálisis con modelos de efectos aleatorios.
Se incluyeron 10 ECA (2731 participantes). Nueve de ellos se realizaron en pacientes ambulatorios y uno en pacientes hospitalizados y ambulatorios. La media de edad de los participantes varió entre 42 y 50,2 años, y la mayoría eran mujeres.
Un estudio investigó el cambio o el refuerzo del tratamiento antidepresivo actual con otro antidepresivo (mianserina). Otro reforzó el tratamiento antidepresivo actual con el antidepresivo mirtazapina. Ocho estudios reforzaron el tratamiento antidepresivo actual con un fármaco no antidepresivo (ya sea un ansiolítico [buspirona] o un antipsicótico [cariprazina; olanzapina; quetiapina, 3 estudios; o ziprasidona, 2 estudios]). Se consideró que la mayoría de los estudios presentaban un riesgo de sesgo bajo o poco claro. Solo uno de los estudios incluidos no fue patrocinado por la industria.
No hubo evidencia de una diferencia en la gravedad de la depresión cuando el tratamiento actual se cambió a mianserina (DM en la Hamilton Rating Scale for Depression [HAM-D] = -1,8; IC del 95%: -5,22 a 1,62; evidencia de calidad baja) en comparación con la continuación de la monoterapia antidepresiva. Tampoco hubo evidencia de una diferencia en el número de abandonos del tratamiento (RR 2,08; IC del 95%: 0,94 a 4,59; evidencia de calidad baja; abandonos 38% en el grupo de cambio a mianserina; 18% en el control).
El refuerzo del tratamiento antidepresivo con mianserina se asoció con una mejoría en las puntuaciones de la gravedad de los síntomas de depresión a partir del valor inicial (DM en el HAM-D -4,8; IC del 95%: -8,18 a -1,42; evidencia de calidad moderada). No hubo evidencia de una diferencia en el número de abandonos (RR 1,02; IC del 95%: 0,38 a 2,72; evidencia de calidad baja; 19% de abandonos en el grupo reforzado con mianserina; 38% en el control). Cuando el tratamiento antidepresivo actual se reforzó con mirtazapina, hubo poca diferencia en los síntomas depresivos (DM en el Beck Depression Inventory [BDI-II] -1,7, IC del 95%: -4,03 a 0,63; evidencia de calidad alta) y ninguna evidencia de una diferencia en el número de abandonos (RR 0,50, IC del 95%: 0,15 a 1,62; abandonos 2% en el grupo reforzado con mirtazapina; 3% en el control).
El refuerzo con buspirona no aportó evidencia de un beneficio en cuanto a la reducción de los síntomas depresivos (DM en la Montgomery and Asberg Depression Rating Scale [MADRS] -0,30; IC del 95%: -9,48 a 8,88; evidencia de calidad baja) o el número de abandonos (RR 0,60; IC del 95%: 0,23 a 1,53; evidencia de calidad baja; abandonos del 11% en el grupo reforzado con buspirona; 19% en el control).
La gravedad de los síntomas depresivos se redujo cuando el tratamiento actual se reforzó con cariprazina (DM en la MADRS -1,50; IC del 95%: -2,74 a -0,25; evidencia de calidad alta), olanzapina (DM en el HAM-D -7,9; IC del 95%: -16,76 a 0,96; evidencia de calidad baja; DM en la MADRS -12,4; IC del 95%: -22.44 a -2,36; evidencia de calidad baja), quetiapina (DME -0,32; IC del 95%: -0,46 a -0,18; I2 = 6%, evidencia de calidad alta), o ziprasidona (DM en el HAM-D -2,73; IC del 95%: -4,53 a -0,93; I2 = 0, evidencia de calidad moderada) en comparación con la continuación de la monoterapia antidepresiva.
Sin embargo, un mayor número de participantes abandonó el tratamiento cuando se reforzó la monoterapia antidepresiva con un antipsicótico (cariprazina RR 1,68; IC del 95%: 1,16 a 2,41; quetiapina RR 1,57; IC del 95%: 1,14 a 2,17; ziprasidona RR 1,60; IC del 95%: 1,01 a 2,55) en comparación con la monoterapia antidepresiva, aunque las estimaciones para el refuerzo con olanzapina fueron imprecisas (RR 0,33; IC del 95%: 0,04 a 2,69). Las tasas de abandonos oscilaron entre el 10% y el 39% en los grupos reforzados con un antipsicótico, y entre el 12% y el 23% en los grupos de comparación. Los motivos más frecuentes del abandono fueron los efectos secundarios o los eventos adversos.
También se resumieron los datos sobre las tasas de respuesta y de remisión (sobre la base de los cambios en los síntomas depresivos) para los estudios incluidos, junto con los datos sobre el ajuste social y la funcionalidad social, la calidad de vida, los resultados económicos y los eventos adversos.
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