Hintergrund
Eine Unterbrechung des Blutflusses im Gehirn kann zu Gedächtnis- und Denkstörungen führen. Bei der so genannten "zerebralen Kleingefäßerkrankung" sind die kleinsten Blutgefäße, die tief im Gehirn verlaufen, geschädigt. Diese Schädigung kann zu einem Schlaganfall führen, lässt sich aber auch bei Menschen ohne offensichtliche Schlaganfall-Symptome auf Gehirnscans erkennen. Die zerebrale Erkrankung der kleinen Gefäße verschlimmert sich in der Regel im Laufe der Zeit und kann bei manchen Menschen zu einer Verschlechterung des Gedächtnisses und des Denkvermögens führen. Wenn diese Verschlimmerung so schwerwiegend ist, dass die betroffene Person ihre täglichen Aktivitäten nicht mehr selbständig bewältigen kann, wird dies als eine Art der vaskulären Demenz bezeichnet. Wir wissen, dass blutverdünnende Medikamente wie Aspirin einen Schlaganfall vorbeugen können. Wir wollten wissen, ob blutverdünnende Medikamente auch die Abnahme des Gedächtnisses und des Denkvermögens verhindern können, die bei Erkrankungen der kleinen Hirngefäße auftritt.
Reviewfrage
Sind blutverdünnende Medikamente wirksam und sicher bei der Prävention von Gedächtnis- und Denkstörungen bei Menschen mit Erkrankungen der kleinen Hirngefäße?
Was wir getan haben
Wir haben die medizinische Literatur bis zum 21. Juli 2021 nach Studien durchsucht, in denen blutverdünnende Medikamente, die über mindestens 24 Wochen verabreicht wurden, mit einer Vergleichsgruppe verglichen wurden, bei der es sich entweder um die übliche Behandlung oder um ein Placebo (Scheinmedikament) handeln konnte. Um einen fairen Vergleich zu ermöglichen, mussten die Studien die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip den blutverdünnenden Medikamenten oder der Vergleichsbehandlung zuordnen. Wir interessierten uns für die Wirkungen auf die Leistung der Teilnehmer in Gedächtnis- und Denktests, ihre Fähigkeit, sich selbst zu sorgen, ihr Risiko, an Demenz zu erkranken und einen Schlaganfall zu erleiden, sowie für die Nebenwirkungen (insbesondere Hämorrhagien). Da sich die Studien in Bezug auf die Studienteilnehmer, die Medikamente und die Bewertungen stark voneinander unterschieden, konnten wir die Ergebnisse mit den Analysen nicht kombinieren. Vielmehr haben wir die Ergebnisse der einzelnen Studien beschrieben und bewertet, inwieweit wir von ihren Ergebnissen überzeugt sind.
Was wir herausfanden
Wir schlossen drei Studien mit 3384 Teilnehmenden ein. Diese Studien unterschieden sich stark in Bezug auf die Teilnehmenden (einige mit und einige ohne Schlaganfall), die untersuchten Medikamente (Einzel- und Kombinationspräparate verschiedener Blutverdünner) und die Art und Weise, wie die Auswirkungen auf Gedächtnis und Denken gemessen wurden (unterschiedliche Tests zur Bewertung). In keiner Studie konnte eine Verbesserung der Leistung in Gedächtnis- und Denktests oder bei alltäglichen Aktivitäten nachgewiesen werden. Keine Studie erhob Daten dazu, ob eine Demenz neu diagnostiziert wurde. Es gab Hinweise darauf, dass blutverdünnende Medikamente möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Blutungen, einschließlich Magen-Darm-Blutungen, verursachen. Die Zahlen waren aber zu gering, um sicher zu sein, ob es sich nicht nur um einen zufälligen Unterschied handelt. Insgesamt sind wir der Ansicht, dass die Qualität der Evidenz für die Beantwortung unserer Fragestellung zu Gedächtnis und Denken unzureichend ist. Viele Informationen, die wir benötigten, wurden nicht berichtet. Zwei der drei Studien waren klein, was bedeutet, dass ihre Ergebnisse mit Unsicherheit behaftet waren. In der einzigen Studie, in der über einen Nutzen von blutverdünnenden Medikamenten berichtet wurde, stimmten die verschiedenen Messungen von Gedächtnis und Denken nicht alle miteinander überein. In den Fällen, in denen eine Verbesserung des Gedächtnisses und des Denkvermögens festgestellt wurde, war diese Verbesserung möglicherweise zu gering, um für den Einzelnen in der Realität einen spürbaren Unterschied zu bewirken.
Schlussfolgerungen
Wir haben keine überzeugende Evidenz dafür gefunden, dass die Einnahme von blutverdünnenden Medikamenten für das Gedächtnis und das Denken von Menschen mit einer Erkrankung der kleinen Hirngefäße von Vorteil ist. Die Studien unterschieden sich jedoch stark voneinander, und jede einzelne wies im Hinblick auf unsere Fragestellung Einschränkungen auf.
Wir haben keine überzeugenden Evidenzen gefunden, die auf einen klinisch relevanten kognitiven Nutzen einer antithrombotischen Therapie zusätzlich zur Standardbehandlung bei Menschen mit einer zerebralen Erkrankung der kleinen Gefäße, aber ohne Demenz, hinweisen, aber es kann ein erhöhtes Blutungsrisiko bei diesem Ansatz bestehen. Die Studien waren sehr heterogen, und die Evidenz war im Allgemeinen nicht sehr sicher.
Die zerebrale Kleingefäßerkrankung ist eine fortschreitende Erkrankung der tiefen Perforationsblutgefäße des Gehirns. Die Krankheit wird in der Regel über bildgebende Verfahren anhand von Läsionen im Gehirn diagnostiziert. Eine zerebrale Mikroangiopathie ist eine häufige Ursache für Schlaganfälle, kann aber auch zu einem fortschreitenden kognitiven Verfall führen. Da die antithrombotische Therapie eine etablierte Behandlung zur Schlaganfallprävention ist, wollten wir herausfinden, ob eine antithrombotische Therapie auch zur Verhinderung des kognitiven Verfalls bei Menschen mit Erkrankungen der kleinen Gefäße wirksam sein könnte.
Bewertung der Auswirkungen einer antithrombotischen Therapie zur Vorbeugung des kognitiven Verfalls bei Menschen mit zerebraler Mikroangiopathie ohne Demenz in Neuroimaging.
Durchsucht wurden ALOIS, das Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Review Group's Specialised Register und das Cochrane Stroke Group's Specialised Register. Die letzte Suche erfolgte am 21. Juli 2021. Außerdem wurden MEDLINE, Embase, vier weitere Datenbanken und zwei Studienregister durchsucht. Es wurden auch die Referenzlisten der Artikel durchsucht, die bei diesen Recherchen gefunden wurden. Da Studien mit einem Hauptaugenmerk auf Schlaganfall relevante Subgruppendaten enthalten können, wurden diese Recherchen durch eine gezielte Suche nach allen antithrombotischen Titeln in der Datenbank der Cochrane Stroke Group ergänzt.
Es wurden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit Menschen berücksichtigt, bei denen das Neuroimaging eine Evidenz für eine zumindest leichte zerebrale Mikroangiopathie aufwies (hier definiert als Hyperintensitäten der weißen Substanz, Lakunen mit vermutlich vaskulärem Ursprung und subkortikale Infarkte), die jedoch keine Anzeichen einer Demenz zeigten. Die Studien mussten eine antithrombotische Therapie von mindestens 24 Wochen Dauer mit keiner antithrombotischen Therapie (entweder Placebo oder Behandlung wie üblich) oder mit verschiedenen antithrombotischen Behandlungsschemata vergleichen. Die antithrombotische Therapie kann Thrombozytenaggregationshemmer (als Mono- oder Kombinationstherapie), Antikoagulanzien oder eine Kombination davon umfassen.
Zwei Autoren überprüften unabhängig voneinander alle Titel, die bei den Recherchen ermittelt wurden. Die Volltexte wurden anhand der vorgegebenen Auswahlkriterien auf ihre Eignung für die Aufnahme in die Studie geprüft, die Daten wurden in ein Formular übertragen und das Risiko für Bias mit Hilfe des Cochrane-Tools für RCTs bewertet. Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz wurde anhand der GRADE-Methodik bewertet. Aufgrund der Heterogenität der Teilnehmer, Interventionen und Ergebnisse der geeigneten Studien war es nicht möglich, Metaanalysen durchzuführen.
Wir haben drei RCTs (3384 Teilnehmende) einbezogen. Eine Studie untersuchte die Wirkung einer antithrombotischen Therapie bei Teilnehmern, die noch keine antithrombotische Therapie erhielten. Zwei Studien untersuchten die Wirkung einer zusätzlichen antithrombotischen Therapie: die eine in einer Population, die bereits einen antithrombotischen Wirkstoff verabreichte, die andere in einer gemischten Population (Teilnehmer, die ein antithrombotisches Medikament verabreichten, und Teilnehmer, die keine antithrombotischen Medikamente verabreichten). Die Dauer der Intervention und der Nachbeobachtung variierte von 24 Wochen bis zu vier Jahren.
Jia 2016 war eine placebokontrollierte Studie, in der eine 24-wöchige Behandlung mit DL-3-n-Butylphthalid (eine Verbindung mit multimodalen Wirkungen, einschließlich einer mutmaßlichen thrombozytenhemmenden Wirkung) bei 280 chinesischen Teilnehmern mit vaskulären kognitiven Beeinträchtigungen aufgrund einer subkortikalen ischämischen Mikroangiopathie, aber ohne Demenz, untersucht wurde. Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz für einen kleinen Unterschied bei den kognitiven Testergebnissen zugunsten der Behandlung mit DL-3-n-Butylphthalid, gemessen anhand der 12 Items des Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale war sehr niedrig (adjustierte Mittelwertdifferenz -1,07, 95 % Konfidenzintervall (KI) -2,02 bis -0,12). Aber dieser Unterschied ist möglicherweise klinisch nicht relevant. Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz für eine größere proportionale Verbesserung, die mit dem Clinician Interview-Based Impression of Change-Plus Caregiver Input gemessen wurde, war sehr niedrig (57 % mit DL-3-n-Butylphthalid gegenüber 42 % mit Placebo; P = 0,01). Aber es gab keinen Unterschied bei anderen Messungen der Kognition (Mini-Mental State Examination und Clinical Dementia Rating) oder der kognitiven Funktion. Es gab keine Evidenz für einen Unterschied hinsichtlich der unerwünschten Ereignisse zwischen den Behandlungsgruppen.
In der SILENCE-RCT wurde eine antithrombotische Therapie (Aspirin) mit Placebo über einen Zeitraum von vier Jahren bei 83 Teilnehmern mit „stummem Hirninfarkt“ verglichen, die zuvor keine antithrombotische Therapie erhalten hatten. Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz war sehr niedrig, dass es keine Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf verschiedene kognitive und funktionelle Parameter, Schlaganfallraten oder unerwünschte Ereignisse gab.
In der Secondary Prevention of Subcortical Stroke Study (SPS3) wurde bei 3020 Teilnehmern mit kürzlich aufgetretenem lakunärem Schlaganfall eine duale Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern (Clopidogrel plus Aspirin) mit Aspirin allein verglichen. Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz war niedrig, dass es keine Auswirkungen auf die kognitiven Ergebnisse gab, die mit dem Cognitive Abilities Screening Instruments (CASI) gemessen wurden, die über einen Zeitraum von fünf Jahren jährlich bewertet wurden. Es gab auch Evidenz von niedriger Vertrauenswürdigkeit für keinen Unterschied in der jährlichen Inzidenz leichter kognitiver Beeinträchtigungen zwischen den beiden Behandlungsgruppen (9,7 % mit dualer Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie gegenüber 9,9 % mit Aspirin) oder der jährlichen Schlaganfall-Wiederholungsrate (2,5 % mit dualer Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie gegenüber 2,7 % mit Aspirin). Das Blutungsrisiko kann bei einer dualen Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie höher sein (Hazard Ratio (HR) 2,15, 95% CI 1,49 bis 3,11; Evidenz von niedriger Vertrauenswürdigkeit), aber es gibt möglicherweise keinen signifikanten Anstieg des Risikos für intrazerebrale Blutungen (HR 1,52, 95% CI 0,79 bis 2,93; Evidenz von niedriger Vertrauenswürdigkeit).
In keiner der eingeschlossenen Studien wurde die Inzidenz neuer Demenzerkrankungen bewertet.
T. Brugger, B. Schindler, freigegeben durch Cochrane Deutschland