¿Cuál era el objetivo de esta revisión?
El objetivo de esta revisión Cochrane fue examinar los efectos de los tratamientos farmacológicos sobre la atrofia muscular espinal (AME) tipo I, en cuanto a la edad al momento de la muerte o la ventilación a tiempo completo y la capacidad de lograr los hitos motores, p.ej. voltearse, sentarse o estar de pie, en el plazo de un año después de comenzar el tratamiento, y cualquier evento adverso.
Mensajes clave
El tratamiento con nusinersén probablemente aumenta la supervivencia general y sin ventilación en niños con AME tipo I. El tratamiento con nusinersén puede mejorar la proporción de lactantes que logran los hitos motores. Los eventos adversos y los eventos adversos graves probablemente no son más frecuentes con la inyección de nusinersén que con un procedimiento simulado.
No está claro si el riluzol tiene algún efecto en la AME tipo I, sobre la base de la evidencia limitada disponible.
¿Qué se estudió en la revisión?
La AME es un trastorno que se manifiesta en la infancia y la adolescencia y que da lugar a un aumento de la debilidad muscular. La AME tipo I, también conocida como enfermedad de Werdnig-Hoffman, es la forma más grave de AME y comienza antes de los seis meses de edad. Los niños que no reciben tratamiento para la AME tipo I nunca podrán sentarse sin apoyo y, en general, morirán o desarrollarán insuficiencia respiratoria y necesitarán ventilación no invasiva antes de cumplir los dos años de edad.
En el momento de las versiones anteriores de la revisión no se conocía ningún tratamiento para desacelerar o curar la AME tipo I. Se actualizó la revisión para incluir la evidencia emergente.
Los autores de la revisión Cochrane recopilaron los estudios pertinentes y encontraron dos ensayos. La mayoría de los estudios fueron financiados por compañías farmacéuticas. Un ensayo en 121 neonatos con AME tipo I estudió el nusinersén, que es un fármaco oligonucleótido antisentido, administrado mediante inyección en el conducto raquídeo. Los investigadores compararon los efectos del nusinersén con un procedimiento simulado en el grupo de control. Este ensayo se interrumpió de forma temprana debido a que los resultados mostraron que el nusinersén mejoró la proporción de neonatos que lograron los hitos motores. El otro ensayo comparó riluzol con placebo e incluyó a diez neonatos con AME tipo I. Este ensayo se interrumpió de forma prematura debido a que la compañía farmacéutica retiró la financiación.
¿Cuáles son los principales resultados de la revisión?
No todos los resultados se informaron en el mismo momento del seguimiento, ya que el ensayo se interrumpió antes de que algunos participantes completaran el seguimiento planificado. El tratamiento con nusinersén probablemente redujo el riesgo de muerte o progresión a la ventilación de tiempo completo (respiración asistida) en un 47% en comparación con el grupo de control. La evidencia también presenta una seguridad moderada en cuanto a que el porcentaje de niños con una respuesta en las evaluaciones clínicas objetivas de la función motora fue mayor en el grupo tratado con nusinersén que en el grupo de procedimientos simulados (51% versus 0% en el Hammersmith Infant Neurological Examination-Section 2 [HINE-2] y 71% versus 3% en el Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders [CHOP INTEND]). Los neonatos que recibieron tratamiento con nusinersén probablemente también son más propensos a lograr los hitos del desarrollo: 16 de los 73 bebés tratados lograron el control de la cabeza, seis lograron sentarse de manera independiente, siete lograron la capacidad de voltearse y uno logró la capacidad de pararse; ninguno de los 37 neonatos del grupo de control logró alguno de estos hitos.
Probablemente hubo poca diferencia entre el grupo tratado con nusinersén y el grupo de control en el número de neonatos con eventos adversos; la mayoría experimentó eventos adversos. Los eventos adversos graves probablemente no fueron más frecuentes con el tratamiento con nusinersén que con el procedimiento simulado.
Un estudio comparó el tratamiento con riluzol versus placebo (un tratamiento idéntico, pero inactivo) en diez niños con AME tipo I. La certeza de la evidencia fue muy baja, principalmente debido a que el estudio fue demasiado pequeño para detectar o descartar un efecto. En este ensayo, los tres niños del grupo de placebo y cuatro de los siete niños del grupo de riluzol murieron en el plazo de los 12 meses del estudio. Tres de los siete niños tratados con riluzol seguían vivos a los 30; 48 y 64 meses de edad. Ninguno de los niños en el grupo de riluzol o de placebo desarrolló la capacidad de sentarse. La evidencia no puede confirmar ni descartar un efecto del riluzol en niños con AME tipo I debido al tamaño pequeño y a las limitaciones graves.
¿Cuál es el grado de actualización de esta revisión?
Se hicieron búsquedas de estudios que se habían publicado hasta octubre de 2018.
Sobre la base de la evidencia muy limitada disponible en la actualidad con respecto a los tratamientos farmacológicos para la AME tipo 1; el tratamiento con nusinersén intratecal probablemente prolonga la supervivencia general y sin ventilación en los neonatos con AME tipo I. También es probable que una mayor proporción de neonatos tratados con nusinersén en comparación con un procedimiento simulado logren los hitos motores y puedan ser clasificados como pacientes que responden al tratamiento en las evaluaciones clínicas (HINE-2 y CHOP INTEND). La proporción de niños que experimentaron eventos adversos y eventos adversos graves al recibir nusinersén no es mayor con el tratamiento con nusinersén que con un procedimiento simulado, basado en evidencia de certeza moderada. No se conoce si el riluzol tiene algún efecto en los pacientes con AME tipo I, sobre la base de la evidencia limitada disponible. Los ensayos futuros podrían proporcionar más evidencia de certeza alta y a más largo plazo para confirmar este resultado, o centrarse en la comparación de tratamientos nuevos versus nusinersén o en su evaluación como tratamientos adicionales al nusinersén.
La atrofia muscular espinal (AME) es causada por una deleción homocigótica del gen de supervivencia de motoneuronas 1 (SMN1, por sus siglas en inglés) en el cromosoma 5; o una deleción heterocigótica en combinación con una mutación puntual en el segundo alelo del SMN1. Lo anterior resulta en la degeneración de las células del cuerno anterior, lo cual da lugar a debilidad muscular progresiva. Por definición, los niños con AME tipo I nunca pueden sentarse sin apoyo y por lo general mueren o desarrollan dependencia del respirador antes de los dos años de edad. Hasta hace muy poco no ha habido tratamientos farmacológicos que influyeran en el curso de la AME. Esta revisión actualizada se realizó para evaluar la nueva evidencia sobre los tratamientos emergentes para la AME tipo I. La revisión se publicó por primera vez en 2009 y se actualizó previamente en 2011.
Evaluar la eficacia y la seguridad de cualquier tratamiento farmacológico diseñado para retardar o detener la progresión de la atrofia muscular espinal (AME) tipo I.
Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Enfermedades Neuromusculares (Cochrane Neuromuscular Specialised Register), CENTRAL, MEDLINE, Embase y en las actas de congresos de la ISI Web of Science en octubre de 2018. También se realizaron búsquedas en dos registros de ensayos para identificar ensayos no publicados (octubre de 2018).
Se buscaron todos los ensayos controlados aleatorizados (ECA) o cuasialeatorizados que examinaban la eficacia del tratamiento farmacológico para la AME tipo I. Los participantes incluidos tenían que cumplir con los criterios clínicos y tener una deleción o una mutación del gen SMN1 confirmada genéticamente (5q11.2-13.2).
La medida de resultado primaria fue la edad al momento de la muerte o de la ventilación a tiempo completo. Las medidas de resultado secundarias fueron la adquisición de hitos motores, es decir, control de la cabeza, voltearse, sentarse o estar de pie, la respuesta de hitos motores en las puntuaciones de discapacidad dentro del año posterior al inicio del tratamiento, y los eventos adversos y eventos adversos graves atribuibles al tratamiento durante el período del ensayo.
Las estrategias de tratamiento que incluyen el reemplazo del gen SMN1 con vectores virales están fuera del alcance de esta revisión.
Se siguió la metodología Cochrane estándar.
Se identificaron dos ECA: un ensayo del nusinersén intratecal en comparación con un procedimiento simulado (control) en 121 neonatos con AME tipo I aleatorizados, que se incluyó de manera reciente en esta actualización, y un ensayo pequeño que comparó el tratamiento con riluzol versus placebo en diez niños con AME tipo I.
El ECA del nusinersén inyectado de forma intratecal se interrumpió de forma temprana debido a su eficacia (basado en una respuesta predefinida en la Hammersmith Infant Neurological Examination-Section 2 [HINE-2]). En los análisis provisionales después de 183 días de tratamiento, el 41% (21/51) de los neonatos tratados con nusinersén mostró una mejoría predefinida en la HINE-2 en comparación con el 0% (0/27) de los participantes del grupo de control. Este ensayo estuvo mayormente en riesgo bajo de sesgo.
Los análisis finales (que oscilaron entre 6 y 13 meses de tratamiento) mostraron que menos participantes murieron o requirieron ventilación a tiempo completo (definida como más de 16 horas diarias durante 21 días o más) en el grupo tratado con nusinersén que en el grupo de control (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,53; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,32 a 0,89; N = 121; riesgo un 47% menor; evidencia de certeza moderada). Una proporción de neonatos del grupo de nusinersén y ninguno de los 37 neonatos del grupo de control logró los hitos motores: 37/73 neonatos tratados con nusinersén (51%) lograron una respuesta de hitos motores en la HINE-2 (riesgo relativo [RR] 38,51; IC del 95%: 2,43 a 610,14; N = 110; evidencia de certeza moderada); 16/73 lograron el control de la cabeza (RR 16,95; IC del 95%: 1,04 a 274,84; evidencia de certeza moderada); 6/73 lograron sentarse de forma independiente (RR 6,68; IC del 95%: 0,39 a 115,38; evidencia de certeza moderada); 7/73 lograron voltearse (RR 7,70; IC del 95%: 0,45 a 131,29); y 1/73 lograron estar de pie (RR 1,54; IC del 95%: 0,06 a 36,92; evidencia de certeza moderada). El 71% de los neonatos tratados con nusinersén versus el 3% de los neonatos del grupo control respondieron al tratamiento según la medida de discapacidad motora del Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) (RR 26,36; IC del 95%: 3,79 a 183,18; N = 110; evidencia de certeza moderada).
Los eventos adversos y los eventos adversos graves ocurrieron en la mayoría de los neonatos, pero no fueron más frecuentes en el grupo tratado con nusinersén que en el grupo de control (RR 0,99; IC del 95%: 0,92 a 1,05 y RR 0,70; IC del 95%: 0,55 a 0,89, respectivamente; N = 121; evidencia de certeza moderada).
En el ensayo del riluzol, tres de los siete niños tratados con riluzol seguían vivos a los 30; 48 y 64 meses de edad, mientras que los tres niños del grupo de placebo murieron. Ninguno de los niños del grupo de riluzol o de placebo desarrolló la capacidad de sentarse, que fue el único hito informado. No hubo efectos adversos. La certeza de la evidencia para todos los resultados medidos de este estudio fue muy baja, debido a que el estudio fue demasiado pequeño para detectar o descartar un efecto, y presentó limitaciones graves, como diferencias iniciales. Este ensayo se interrumpió de forma prematura debido a que la compañía farmacéutica retiró la financiación.
Hay varios ensayos y estudios en curso que están investigando estrategias de tratamiento distintas del nusinersén, como el aumento del SMN2 mediante moléculas pequeñas.
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