¿Por qué es esto importante?
El glioblastoma multiforme (GBM) es un tipo de tumor cerebral muy agresivo. Incluso después de un tratamiento que incluye cirugía, radioterapia y quimioterapia, el tumor puede seguir creciendo (progresión) y casi siempre vuelve a aparecer (recidiva). En esa revisión la progresión y la recidiva se consideraron como una sola entidad. Se han probado varios tratamientos diferentes, pero no se ha llegado a un acuerdo sobre el mejor o los mejores tratamientos que se pueden ofrecer cuando el tumor progresa o reaparece.
Objetivos
Evaluar cuáles son los tratamientos más efectivos para las personas con GBM progresivo o recidivante que ya han recibido cirugía, radioterapia y quimioterapia. La efectividad se examinó en términos de duración de la supervivencia general (SG), la supervivencia sin progresión de la enfermedad (supervivencia sin progresión, SSP), los efectos secundarios graves y si los tratamientos afectaron la calidad de vida. Se examinaron los tratamientos administrados cuando la enfermedad progresó o reapareció por primera vez (primera recidiva), y cuando volvió a aparecer (segunda o posterior recidiva).
Métodos
Se buscaron estudios de investigación relevantes que compararan la efectividad de diferentes tratamientos para el GBM recidivante. Se utilizó el metanálisis en red (MAR) para comparar los diferentes tratamientos. El MAR es un método estadístico que permite que los diferentes tratamientos se examinen juntos para decidir cuál es el mejor. Este método permite clasificar los diferentes tratamientos según su efectividad, aunque no se hayan comparado directamente entre sí en los estudios de investigación.
Resultados principales
Se incluyeron 42 estudios (34 ensayos controlados aleatorizados [ECA] y ocho estudios no aleatorizados), con 5236 personas. Las intervenciones incluyeron quimioterapia, reoperación, reirradiación y tratamientos desarrollados recientemente, ya sea utilizados solos o en combinación. No fue posible realizar un MAR para una segunda o posterior recidiva debido a que los datos no fueron suficientes.
Desenlaces de supervivencia para las personas con una primera recidiva
No se encontró evidencia de calidad de que alguno de los tratamientos probados fuera mejor que la lomustina (también conocida como CCNU). El agregado de bevacizumab a la lomustina (BEV + LOM) no mejoró la supervivencia general en comparación con la lomustina sola. Otras quimioterapias y agentes novedosos no funcionaron, o la evidencia sobre ellos no estuvo clara. Desafortunadamente, no se encontraron estudios sobre varios tratamientos administrados de manera habitual, como PCV (procarbazina, CCNU, vincristina) ni sobre la reexposición a TMZ, que fuera posible incluir.
Hay evidencia limitada que indica que una segunda operación con o sin otros tratamientos puede tener ventajas en la supervivencia en algunos individuos con una primera recidiva. Un estudio pequeño de un tratamiento con cannabinoides indica que este tema merece ser investigado más a fondo.
Desenlaces de supervivencia en las personas con una segunda o posterior recidiva
En el caso de una segunda o posterior recidiva, la insuficiente evidencia hizo que no fuera posible realizar un análisis estadístico. Los hallazgos indican que la radioterapia con o sin BEV puede tener algunas ventajas en la supervivencia, pero la evidencia no está clara. No se encontró evidencia fiable sobre el mejor tratamiento de apoyo.
Episodios adversos graves (EAG) del tratamiento
La mayoría de los tratamientos causaron algunos efectos secundarios graves. La combinación BEV + LOM se asoció con un riesgo significativamente mayor de EAG que la lomustina sola. En general, agregar tratamientos al bevacizumab se asoció con más EAG, en comparación con BEV solo.
Conclusiones de los autores
Para el tratamiento de la primera recidiva del GBM, la lomustina parece ser la quimioterapia más efectiva y otros tratamientos combinados probados tuvieron un mayor riesgo de efectos secundarios graves. Una segunda operación o radioterapia, o ambas, pueden ser valiosas en individuos seleccionados. En el caso de una segunda recidiva, la radioterapia con o sin bevacizumab puede tener alguna función, pero se necesita más evidencia. No se evaluaron varios tratamientos de uso habitual, como la PCV (lomustina más procarbazina y vincristina) ni la reexposición a la temozolomida. Se necesitan más estudios de investigación.
Para el tratamiento de la primera recidiva del GBM en personas tratadas previamente con cirugía y quimiorradioterapia estándar, los tratamientos combinados evaluados no mejoraron la supervivencia general en comparación con la monoterapia con LOM, y a menudo se asociaron con un mayor riesgo de eventos adversos graves. Hay evidencia limitada que indica que la reoperación con o sin reirradiación y quimioterapia puede ser adecuada para candidatos seleccionados. La evidencia sobre la segunda recidiva es escasa. La reirradiación con o sin bevacizumab puede ser de valor en determinados individuos, pero se necesita más evidencia.
El glioblastoma (GBM) es un tumor cerebral altamente maligno que casi inevitablemente progresa o recidiva después de un tratamiento de primera línea. No hay consenso sobre el mejor o los mejores tratamientos que se pueden ofrecer a las personas que presentan progresión o recidiva de la enfermedad. A los efectos de la presente revisión, la progresión y la recidiva se consideran como una sola entidad.
Evaluar la efectividad de los tratamientos adicionales para la primera y subsiguiente progresión o recidiva del glioblastoma (GBM) entre las personas que han recibido atención estándar (protocolo Stupp) para el tratamiento primario de la enfermedad, así como preparar un breve comentario económico sobre la evidencia disponible.
Se realizaron búsquedas en las bases de datos electrónicas de MEDLINE y Embase desde 2005 hasta diciembre de 2019 y en el Registro Cochrane central de ensayos controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL, en la Cochrane Library; Número 12, 2019). Las búsquedas económicas incluyeron la National Health Service Economic Evaluation Database (NHS EED) hasta 2015 (cierre de la base de datos) y MEDLINE y Embase desde 2015 hasta diciembre de 2019.
Ensayos controlados aleatorizados (ECA) y estudios comparativos no aleatorizados (no ECA) que evaluaron la efectividad de los tratamientos para el GBM progresivo/recidivante. Los estudios elegibles incluyeron personas con GBM progresivo o recidivante que habían recibido radioterapia de primera línea con temozolomida (TMZ) concomitante y adyuvante.
Dos autores de la revisión de forma independiente seleccionaron los estudios y extrajeron los datos en un formulario de extracción de datos prediseñado. Se realizaron metanálisis en red (MAR) y los tratamientos se clasificaron según la efectividad de cada desenlace, mediante el modelo de efectos aleatorios y el software Stata (versión 15). La certeza de la evidencia se evaluó mediante los criterios GRADE.
Se incluyeron 42 estudios, que comprendieron 34 ensayos controlados aleatorizados (ECA) y ocho estudios no aleatorizados (no ECA), con 5236 participantes. Se consideró que la mayoría de los ECA tuvieron bajo riesgo de sesgo y que los no ECA tuvieron alto riesgo de sesgo. Las intervenciones incluyeron quimioterapia, reoperación, reirradiación y tratamientos nuevos, ya sea utilizadas solos o en combinación. Para la primera recidiva se incluyeron 11 intervenciones en el metanálisis en red (MAR) para la supervivencia general (SG), y ocho para la supervivencia sin progresión (SSP). La lomustina (LOM; también conocida como CCNU) fue el comparador más frecuente y se utilizó como tratamiento de referencia. Ningún estudio en el MAR evaluó la cirugía, la reirradiación, la PCV (procarbazina, lomustina, vincristina), la reexposición a TMZ o el mejor tratamiento de apoyo. No fue posible realizar un MAR para una segunda o posterior recidiva debido a que los datos no fueron suficientes. Los datos de calidad de vida fueron escasos.
Primera recidiva (hallazgos del MAR)
La mediana de la SG en los estudios incluidos en el MAR varió entre 5,5 y 12,6 meses y la mediana de la supervivencia sin progresión (SSP) varió entre 1,5 y 4,2 meses. No se encontró evidencia de certeza alta de que los tratamientos probados fueran mejores que la lomustina. Estos tratamientos incluyeron los siguientes.
Bevacizumab más lomustina: La evidencia indicó probablemente poca o ninguna diferencia en la SG entre el bevacizumab (BEV) combinado con lomustina (LOM) y la monoterapia con LOM (cociente de riesgos instantáneo [CRI] 0,91; 0,75 a 1,10; evidencia de certeza moderada), aunque BEV + LOM puede mejorar la SSP (CRI 0,57; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,44 a 0,74; evidencia de certeza baja).
Monoterapia con bevacizumab: La evidencia de certeza baja indicó que puede haber poca o ninguna diferencia en la SG (CRI 1,22; IC del 95%: 0,84 a 1,76) y la SSP (CRI 0,90; IC del 95%: 0,58 a 1,38; evidencia de certeza baja) entre las monoterapias con BEV y LOM; se necesita más evidencia sobre el BEV.
Regorafenib (REG): El REG puede mejorar la SG en comparación con la LOM (CRI 0,50; IC del 95%: 0,33 a 0,76; evidencia de certeza baja). La evidencia sobre la SSP fue de certeza muy baja y se necesita más evidencia sobre el REG.
Temozolomida (TMZ) más Depatux-M (ABT414): En cuanto a la SG, evidencia de certeza baja indicó que TMZ más ABT414 puede ser más efectiva que LOM (CRI 0,66; IC del 95%: 0,47 a 0,92) y puede ser más efectiva que BEV (CRI 0,54; IC del 95%: 0,33 a 0,89; evidencia de certeza baja). Lo anterior se puede deber solamente al componente de TMZ, y se necesita más evidencia.
Fotemustina (FOM): FOM y LOM pueden tener efectos similares sobre la SG (CRI 0,89; IC del 95%: 0,51 a 1,57, evidencia de certeza baja).
Bevacizumab e irinotecan (IRI): La evidencia sobre BEV + irinotecan (IRI) versus LOM para la SG y la SSP no está clara y probablemente hay poca o ninguna diferencia entre BEV + IRI versus la monoterapia con BEV (SG: CRI 0,95; IC del 95%: 0,70 a 1,30; evidencia de certeza moderada).
Cuando los tratamientos se clasificaron según la SG, FOM se clasificó primero, BEV + LOM segundo, LOM tercero, BEV + IRI cuarto, y BEV quinto. La clasificación no tiene en cuenta la certeza de la evidencia, lo que también indica que puede haber poca o ninguna diferencia entre FOM y LOM.
Otros tratamientos
Tres estudios evaluaron la reoperación versus ninguna reoperación, con o sin reirradiación y quimioterapia, e indicaron posibles ventajas en la supervivencia con la reoperación, en el contexto de poder seleccionar candidatos adecuados para esta intervención. Un tratamiento con cannabinoides en las primeras etapas de evaluación, en combinación con TMZ, merece evaluación adicional.
Segunda o posterior recidiva
La evidencia limitada de tres estudios heterogéneos indicó que la radioterapia con o sin BEV puede tener un efecto beneficioso sobre la supervivencia, pero se necesita más evidencia. La evidencia no fue suficiente para establecer conclusiones sobre la mejor dosis de radioterapia. Otra evidencia indicó que puede haber poca diferencia en la supervivencia con los campos de tratamiento del tumor en comparación con la mejor opción de tratamiento del médico. No se encontró evidencia fiable sobre el mejor tratamiento de apoyo.
Eventos adversos graves (EAG)
La combinación BEV + LOM se asoció con un riesgo significativamente mayor de EAG que la monoterapia con LOM (RR 2,51; IC del 95%: 1,72 a 3,66; evidencia de certeza alta), y se clasificó peor junto con cediranib + LOM (RR 2,51; IC del 95%: 1,29 a 4,90; evidencia de certeza alta). LOM se clasificó como el mejor y REG como el segundo mejor. Agregar nuevos tratamientos al BEV se asoció generalmente con un mayor riesgo de eventos adversos graves, en comparación con BEV solo.
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