Mensajes clave
• En general, hay muchas dudas sobre los efectos de los tratamientos en las recaídas y la ralentización del empeoramiento de la discapacidad. Se encontró evidencia de que el tratamiento con rituximab durante dos años y el tratamiento con interferón beta-1b durante tres años probablemente reduzcan ligeramente el número de personas que experimentan recaídas.
• El número de personas que dejan de tomar un medicamento por los episodios perjudiciales es ligeramente superior con el interferón beta-1a, y probablemente sea ligeramente superior con el interferón beta-1b, el rituximab, las inmunoglobulinas, el acetato de glatiramero, el natalizumab, el fingolimod, el siponimod y el ocrelizumab.
• Se necesitan estudios más largos que hagan comparaciones entre tratamientos para evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de los medicamentos que actúan sobre el sistema inmunitario a lo largo del tiempo en personas con esclerosis múltiple progresiva. Los estudios futuros también deberían considerar otros efectos que son importantes para las personas con esclerosis múltiple progresiva, como la calidad de vida y la capacidad de pensar, aprender, recordar, discernir y tomar decisiones.
Antecedentes
La esclerosis múltiple está causada por una inflamación del cerebro y la columna vertebral debida a un trastorno del sistema inmunitario, que provoca daños que limitan gradualmente las actividades cotidianas. Las personas con esclerosis múltiple suelen experimentar cansancio, dolor, calambres musculares y reducción o pérdida de la sensibilidad y la fuerza en algunas partes del cuerpo. La aparición de síntomas se conoce como «recaída», y suele ir seguida de una recuperación gradual («remisión»), en lo que se conoce como esclerosis múltiple con «recaídas y remisiones». Cuando la recuperación entre recaídas no se produce o es incompleta, se conoce como esclerosis múltiple «progresiva».
Con los años, en la mayoría de las personas con esclerosis múltiple con recaídas y remisiones, el empeoramiento de la discapacidad será continuo, sin recuperación. Es lo que se conoce como esclerosis múltiple «secundaria progresiva». En unos 15 de cada 100 casos, la esclerosis múltiple muestra un curso progresivo desde el inicio, sin recaídas ni recuperación. Es lo que se conoce como esclerosis múltiple «primaria progresiva».
La esclerosis múltiple afecta en igual proporción a hombres y mujeres, y suele aparece entre los 30 y los 50 años.
¿Cómo se trata la esclerosis múltiple?
Aunque la enfermedad no tiene cura, los medicamentos llamados modificadores de la enfermedad pueden reducir la frecuencia de las recaídas y ralentizar o retrasar la progresión de la discapacidad. Existen menos tratamientos para la esclerosis múltiple progresiva que para otras formas de la enfermedad, pero en los últimos años se han autorizado más.
¿Qué se quiso averiguar?
Se quiso averiguar lo siguiente:
• qué tratamientos dan más beneficios, en términos de número de personas con reducción de recaídas o empeoramiento de la discapacidad; y
• si algún medicamento se tolera mejor que otro o causa menos efectos no deseados.
¿Qué se hizo?
Se buscaron estudios que compararan diferentes tratamientos modificadores de la enfermedad entre sí o con placebo (tratamiento «falso» o simulado). Se compararon y resumieron los resultados y la confianza en la evidencia se calificó en función de factores como la metodología y los tamaños de los estudios.
¿Qué se encontró?
Se encontraron 23 estudios con un total de 10 167 personas con esclerosis múltiple progresiva tratadas con un modificador de la enfermedad o un placebo durante al menos un año. El número de participantes en los estudios osciló entre 27 y 1651. La mayoría de los estudios duraron 12 o 24 meses, y solo cuatro duraron más de 24 meses. La mayoría de los estudios incluidos los realizaron empresas farmacéuticas para obtener la autorización oficial para vender el medicamento. Veinte estudios compararon tratamientos modificadores de la enfermedad con placebo, y tres estudios compararon diferentes tratamientos modificadores de la enfermedad entre sí.
Se sabe con certeza que ligeramente más personas dejan de tomar interferón beta-1a por efectos no deseados en comparación con el placebo.
Existe una seguridad moderada de que el tratamiento con rituximab después de dos años y el interferón beta-1b después de tres años reducen ligeramente el número de personas con recaídas, y de que ligeramente más personas dejan de tomar interferón beta-1b, rituximab, inmunoglobulinas, acetato de glatiramero, natalizumab, fingolimod, siponimod y ocrelizumab por los efectos no deseados, en comparación con placebo.
Hay muchas dudas sobre el efecto de los demás tratamientos estudiados sobre el número de personas con recaídas, el número de personas con un empeoramiento de la discapacidad, el número de personas que dejan de tomar el medicamento por efectos no deseados y el número de personas con efectos no deseados graves.
¿Cuáles son las limitaciones de la evidencia?
La confianza en los efectos de los modificadores de la enfermedad es muy limitada porque las evidencias se basaron en una cifra relativamente baja de personas que experimentaran episodios como recaídas y empeoramiento de la discapacidad, y porque existen dudas de que los intereses de las empresas farmacéuticas pudieran haber influido en la comunicación de los resultados.
¿Cuál es el grado de actualización de esta evidencia?
La evidencia está actualizada hasta el 8 de agosto de 2022.
Es probable que el número de personas con EMP con recaídas se reduzca ligeramente con el rituximab a los dos años, y con el interferón beta-1b a los tres años, en comparación con placebo. También es probable que ambos fármacos se asocien con una proporción ligeramente superior de retiros por eventos adversos, al igual que las inmunoglobulinas, el acetato de glatiramero, el natalizumab, el fingolimod, el siponimod y el ocrelizumab; se tiene confianza alta en que este es el caso del interferón beta-1a.
Solo se encontró evidencia de certeza baja o muy baja sobre la progresión de la discapacidad para los tratamientos modificadores de la enfermedad incluidos en comparación con placebo, en gran parte debido a la imprecisión. Tampoco se conoce con certeza el efecto de las intervenciones sobre los eventos adversos graves, también debido a la imprecisión.
Estos resultados se deben en parte al corto período de seguimiento de los ECA incluidos, que no detectaron eventos adversos graves menos frecuentes. Además, la fuente de financiación de muchos de los estudios incluidos podría haber introducido un sesgo en los resultados.
La futura investigación sobre la EMP debería incluir ensayos comparativos en lugar de ensayos controlados con placebo, con un seguimiento más prolongado de, al menos, tres años. Dado que la EMP es relativamente poco frecuente, los estudios controlados no aleatorizados sobre muestras amplias podrían integrar de forma útil datos de ECA esenciales. Aquellos desenlaces que sean valiosos e importantes para las personas con EMP deben adoptarse y medirse de forma coherente de manera que permita la evaluación de la efectividad relativa entre los tratamientos.
En los últimos años ha surgido una gama más amplia de opciones de tratamiento inmunomodulador e inmunosupresor para las personas con formas progresivas de esclerosis múltiple (EMP). Aunque hay consenso de que estas opciones reducen las recaídas, sus beneficios relativos y perfiles de seguridad siguen sin estar claros debido a la falta de ensayos de comparación directa.
Comparar, mediante un metanálisis en red, la eficacia y la seguridad del alemtuzumab, la azatioprina, la cladribina, la ciclofosfamida, el daclizumab, el dimetilfumarato, el fumarato de diroximel, el fingolimod, la fludarabina, el acetato de glatiramero, las inmunoglobulinas, el interferón beta 1-a y beta 1-b, el interferón beta-1a (Betaferon®), el interferón beta-1a (Avonex®, Rebif®),el laquinimod, la leflunomida, el metotrexato, la minociclina, el micofenolato mofetilo, el natalizumab, el ocrelizumab, el ofatumumab, el ozanimod, el interferón beta-1a pegilado, el ponesimod, el rituximab, el siponimod, los corticosteroides y la teriflunomida para la EMP.
Se realizaron búsquedas en CENTRAL, MEDLINE y Embase hasta agosto de 2022, así como en ClinicalTrials.gov y en la ICTRP de la OMS.
Ensayos controlados aleatorizados (ECA) que estudiaran uno o más tratamientos como monoterapia, en comparación con placebo u otro agente activo, para su uso en adultos con EMP.
Dos autores de la revisión seleccionaron de forma independiente los estudios y extrajeron los datos. La síntesis de los datos se hizo con metanálisis por pares y metanálisis en red. La certeza del conjunto de evidencia se evaluó según el método GRADE.
Se incluyeron 23 estudios con un total de 10 167 participantes.
El motivo más frecuente (39% de los estudios) de clasificar un estudio como de alto riesgo de sesgo fue el papel del patrocinador en la autoría del estudio y en la gestión y el análisis de los datos. Otras preocupaciones fueron los sesgos de realización, de desgaste y de informe selectivo, con un 8,7% de los estudios con alto riesgo de sesgo en estos tres dominios.
El comparador común para el análisis en red fue el placebo.
Recaídas en 12 meses: evaluadas en un estudio (318 participantes). Ninguno de los tratamientos evaluados mostró evidencia de certeza alta o moderada en comparación con el placebo.
Recaídas en 24 meses: evaluadas en seis estudios (1622 participantes). Es probable que el rituximab reduzca sutilmente el número de personas con recaídas clínicas (razón de riesgos [RR] 0,60; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,19 a 1,95; evidencia de certeza moderada). Ninguno de los demás tratamientos evaluados mostró evidencia de certeza alta o moderada en comparación con el placebo.
Recaídas en 36 meses: evaluadas en cuatro estudios (2095 participantes). Es probable que el interferón beta-1b reduzca sutilmente el número de personas con recaídas clínicas (RR 0,82; IC del 95%: 0,73 a 0,93; evidencia de certeza moderada). Ninguno de los demás tratamientos evaluados mostró evidencia de certeza alta o moderada en comparación con el placebo.
Empeoramiento de la discapacidad en 24 meses: evaluado en 11 estudios (5284 participantes). Ninguno de los tratamientos evaluados mostró evidencia de certeza alta o moderada en comparación con el placebo.
Empeoramiento de la discapacidad en 36 meses: evaluado en cinco estudios (2827 participantes). Ninguno de los tratamientos evaluados mostró evidencia de certeza alta o moderada en comparación con el placebo.
Efectos adversos graves: evaluados en 15 estudios (8019 participantes). Ninguno de los tratamientos evaluados mostró evidencia de certeza alta o moderada en comparación con el placebo.
Abandono por eventos adversos: evaluado en 21 estudios (9981 participantes). El número de personas que interrumpieron el tratamiento debido a los eventos adversos aumentó muy ligeramente con el interferón beta-1a (odds ratio [OR] 2,93; IC del 95%: 1,64 a 5,26; evidencia de certeza alta). Es probable que el número de personas que interrumpieron el tratamiento por eventos adversos fuera muy ligeramente mayor con rituximab (OR 4,00; IC del 95%: 0,84 a 19,12; evidencia de certeza moderada); interferón beta-1b (OR 2,98; IC del 95%: 1,92 a 4,61; evidencia de certeza moderada); inmunoglobulinas (OR 1,95; IC del 95%: 0,99 a 3,84; evidencia de certeza moderada); acetato de glatiramero (OR 3,98; IC del 95%: 1,48 a 10,72; evidencia de certeza moderada); natalizumab (OR 1,02; IC del 95%: 0,55 a 1,90; evidencia de certeza moderada); siponimod (OR 1,53, IC del 95%: 0,98 a 2,38; evidencia de certeza moderada); fingolimod (OR 2,29, IC del 95%: 1,46 a 3,60; evidencia de certeza moderada), y ocrelizumab (OR 1,24, IC del 95%: 0,54 a 2,86; evidencia de certeza moderada). Ninguno de los demás tratamientos evaluados mostró evidencia de certeza alta o moderada en comparación con el placebo.
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