موضوع چیست؟
نفروپاتی غشایی اولیه (primary membranous nephropathy; PMN) یک بیماری خود-ایمنی است که در آن سیستم ایمنی بدن به کلیه‌ها حمله می‌کند. اصطلاح «اولیه» برای توصیف نفروپاتی غشایی استفاده می‌شود چرا که توسط بیماری دیگری در بدن ایجاد نمی‌شود. PMN یکی از علل اصلی سندرم نفروتیک در بزرگسالان است. سندرم نفروتیک (nephrotic syndrome) وضعیتی است که در آن غشای کلیه آسیب دیده و برای پروتئین‌ها نفوذپذیر می‌شود. نفروپاتی غشایی اولیه از طریق یافته‌های بیوپسی کلیه و وجود سندرم نفروتیک تشخیص داده می‌شود.
PMN در حدود یک-سوم از بیماران مضر نیست، و به صورت خودبه‌خودی «بهبودی کامل» خواهند داشت، به این معنی که بیماری خود‌به‌خود برطرف می‌شود. با این حال، حدود یک-سوم دیگر با بهبودی خودبه‌خودی مواجه می‌شوند، اما مقداری پروتئین در ادرار خواهند داشت که با عملکرد طبیعی کلیه ادامه می‌یابد. این بیماران معمولا فقط به درمان‌های حمایتی نیاز دارند که با سیستم ایمنی تداخلی ندارند. بدون درمان، حدود 15% تا 50% از بیماران طی 10 سال به سمت بیماری پیشرفته کلیه (end-stage kidney disease; ESKD) پیشروی می‌کنند.
در برخی از بیماران، PMN می‌تواند شدید باشد یا حتی پس از استفاده از درمان‌های حمایتی به مدت 6 ماه، بدتر شود. در این بیماران، درمان بیشتر که فعالیت سیستم ایمنی را تعدیل می‌کند ممکن است برای کاهش آسیب به کلیه استفاده شود. مشخص نیست که کدام یک از این درمان(ها) مفیدتر بوده و چه عوارض جانبی ممکن است رخ دهد. بنابراین، طول و شدت درمان سرکوب سیستم ایمنی باید در برابر عوارض جانبی احتمالی آن متعادل شود. دسته‌های مختلفی از داروها در درمان سرکوب سیستم ایمنی مورد استفاده قرار می‌گیرند. این داروها ممکن است با کورتیکواستروئیدها (داروهای مبتنی بر هورمون کورتیزول (hormone cortisol) که پاسخ بدن به استرس است) ترکیب شوند یا نشوند.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
پایگاه ثبت تخصصی گروه کلیه و پیوند در کاکرین را تا 1 اپریل 2021 جست‌وجو کردیم. مطالعاتی را برای مقایسه رژیم‌های درمانی مختلف با درمان سرکوب سیستم ایمنی ترکیب کرده‌ایم تا ارزیابی کنیم که کدام درمان‌ها به درمان بیماران مبتلا به PMN و سندرم نفروتیک با کمترین عوارض جانبی کمک می‌کنند.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
این مرور شصت‌وپنج مطالعه را با 3807 بیمار شناسایی کرد. انواع مختلف درمان سرکوب سیستم ایمنی عبارتند از عوامل آلکیله کننده (سیکلوفسفامید (cyclophosphamide) یا کلرامبوسیل (chlorambucil))، مهار کننده‌های کلسینورین (calcineurin inhibitors) (تاکرولیموس (tacrolimus) و سیکلوسپورین (cyclosporin))، آنتی‌متابولیت‌ها (antimetabolites) (مایکوفنولات موفتیل (mycophenolate mofetil)، آزاتیوپرین (azathioprine))، بیولوژیک‌ها (مانند ریتوکسیماب (rituximab)) و هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (adrenocorticotropic hormone). این داروها ممکن است با کورتیکواستروئیدها (مثلا پردنیزون (prednisone))، که سیستم ایمنی را نیز سرکوب می‌کنند، ترکیب شوند یا ترکیب نشوند. پس از ترکیب نتایج مطالعات موجود با هم، متوجه شدیم که در مقایسه با عدم-درمان، درمان حمایتی یا فقط استروئیدها، استفاده از درمان سرکوب سیستم ایمنی احتمالا تعداد بیمارانی را که به سمت ESKD پیشرفت کرده‌اند تا حدود 40% کاهش داده و تعداد بیمارانی را که به بهبودی کامل دست می‌یابند، افزایش می‌دهد. با این حال، درمان سرکوب سیستم ایمنی ممکن است منجر به عوارض جانبی بیشتری شود، که می‌تواند باعث توقف درمان یا نیاز بیماران به بستری در بیمارستان شود.
داروهای مختلفی که می‌توانند در درمان سرکوب سیستم ایمنی استفاده شوند نیز در مرور ما مورد بررسی قرار گرفتند. ما دریافتیم که عوامل آلکیله کننده احتمالا بهبودی کامل را افزایش می‌دهند اما ممکن است منجر به عوارض جانبی بیشتری شوند. ما مطمئن نیستیم که عوامل آلکیله کننده باعث افزایش بروز عفونت یا سرطان می‌شوند. بر اساس شواهد موجود در حال حاضر، اثربخشی استفاده از مهار کننده‌های کلسینورین هنوز نامشخص است، اما شواهدی با قطعیت پائین وجود دارد که نشان می‌دهد CNI ممکن است به نرخ‌های بهبودی مشابه در مقایسه با عوامل آلکیله کننده منجر شود.
علاوه بر این، گزینه‌های درمانی دیگر مانند مایکوفنولات موفتیل، هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک، ریتوکسیماب و موارد دیگر فقط در چند مطالعه مورد بررسی قرار گرفته‌اند. داده‌های کافی برای نتیجه‌گیری نهایی در مورد استفاده از این درمان‌ها در بزرگسالان مبتلا به PMN و سندرم نفروتیک وجود ندارد.
نتیجه‌گیری‌ها
درمان بیماران مبتلا به PMN و سندرم نفروتیک با درمان سرکوب سیستم ایمنی در مقایسه با عدم-درمان یا درمان حمایتی به‌تنهایی احتمالا از کلیه محافظت می‌کند اما ممکن است عوارض جانبی را افزایش دهد. ترکیب درمان سرکوب سیستم ایمنی با استروئیدها ممکن است فعالیت بیماری را کاهش دهند و استفاده از عامل آلکیله کننده همراه با استروئیدها شاید مزایای کوتاه-مدت و طولانی-مدتی در محدود کردن روند آسیب به کلیه داشته باشند. اطمینان کمتری در مورد بی‌خطری و اثربخشی دیگر روش‌های درمانی مانند مهار کننده‌های کلسینورین، مایکوفنولات موفتیل، ریتوکسیماب و هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک در این مطالعات وجود دارد.
این مرور به‌روز شده شواهدی را تقویت کرد که درمان سرکوب سیستم ایمنی احتمالا در القای بهبودی و کاهش تعداد بیمارانی که به سمت ESKD پیشرفت می‌کنند، نسبت به درمان بدون سرکوب سیستم ایمنی، برتر است. با این حال، این مزایا باید در برابر عوارض جانبی داروهای سرکوب سیستم ایمنی متعادل شوند. تعداد مطالعات وارد شده با طراحی با کیفیت بالا، نسبتا اندک بوده و اکثر مطالعات دوره پیگیری کافی نداشتند. متخصصان بالینی باید بیماران خود را از فقدان شواهد با کیفیت بالا آگاه کنند.
یک عامل آلکیله کننده (سیکلوفسفامید (cyclophosphamide) یا کلرامبوسیل (chlorambucil)) همراه با یک رژیم کورتیکواستروئیدی دارای مزایای کوتاه-مدت و طولانی-مدت بود، اما با نرخ بالاتری از عوارض جانبی.
CNI (تاکرولیموس (tacrolimus) و سیکلوسپورین (cyclosporin)) هم‌ارزی خود را با عوامل آلکیله کننده نشان داد، با این حال، قطعیت این شواهد پائین است.
درمان‌های سرکوب سیستم ایمنی جدید با ریتوکسیماب بیولوژیک یا استفاده از هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک نیازمند بررسی و اعتبارسنجی بیشتر در RCTهای بزرگ و با کیفیت بالا است.
نفروپاتی غشایی اولیه (primary membranous nephropathy; PMN) یکی از علل شایع سندرم نفروتیک (nephrotic syndrome) در بزرگسالان است. تقریبا 30% از بیماران، بدون درمان، بهبودی خودبه‌خودی خواهند داشت و یک-سوم از آنها دچار پروتئینوری مداوم (persistent proteinuria) خواهند شد. این بیماری تقریبا در یک-سوم از بیماران طی 10 سال به سمت بیماری پیشرفته کلیه (end-stage kidney disease; ESKD) می‌رود. هدف از درمان سرکوب سیستم ایمنی (immunosuppressive treatment)، محافظت از عملکرد کلیه است و برای بیمارانی که درمان حمایتی در آنها منجر به بهبود پروتئینوری نمی‌شود و برای بیماران مبتلا به سندرم نفروتیک شدید در زمان مراجعه به دلیل پُر-خطر بودن آنها برای ابتلا به ESKD، توصیه می‌شود. اثربخشی و بی‌خطری (safety) تجویز رژیم‌های مختلف سرکوب سیستم ایمنی نامشخص است. این یک نسخه به‌روز شده از یک مرور کاکرین است، که نخستین‌بار در سال 2004 منتشر شده و در سال 2013 به‌روز شد.
هدف این مرور، ارزیابی بی‌خطری و اثربخشی درمان‌های سرکوب سیستم ایمنی در بیماران بزرگسال مبتلا به PMN و سندرم نفروتیک بود.
پایگاه ثبت مطالعات گروه کلیه و پیوند در کاکرین را تا 1 اپریل 2021 از طریق تماس با متخصص اطلاعات گروه کلیه و پیوند در کاکرین و استفاده از اصطلاحات جست‌وجوی مرتبط با این مرور جست‌وجو کردیم. مطالعات موجود در پایگاه ثبت از طریق جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ و EMBASE؛ خلاصه مقالات کنفرانس‌ها، پورتال جست‌وجوی پایگاه ثبت بین‌المللی کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) و ClinicalTrials.gov شناسایی شدند.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) که تاثیرات سرکوب سیستم ایمنی را در بزرگسالان مبتلا به PMN و سندرم نفروتیک بررسی کردند، وارد شدند.
انتخاب مطالعه، استخراج داده‌ها، ارزیابی کیفیت و سنتز داده‌ها با استفاده از روش‌های توصیه شده توسط کاکرین انجام شدند. خلاصه‌ای از تخمین‌های مرتبط با تاثیرات مداخلات با استفاده از یک مدل اثرات-تصادفی به دست آمد، و نتایج به صورت خطرات نسبی (RR) و 95% فواصل اطمینان (CI) برای پیامدهای دو-حالتی و تفاوت میانگین (MD) و 95% CI برای پیامدهای پیوسته بیان شدند. قطعیت شواهد با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی شد.
این مرور شامل شصت‌وپنج مطالعه (3807 بیمار) بود. اکثر مطالعات خطر بالایی را از سوگیری برای حوزه‌ها، کورسازی پرسنل مطالعه، شرکت‌کنندگان و ارزیابان پیامد نشان دادند، و اکثر مطالعات برای تولید توالی تصادفی‌سازی و پنهان‌سازی تخصیص نامشخص ارزیابی شدند.
درمان سرکوب سیستم ایمنی در برابر دارونما (placebo)/عدم-درمان/درمان غیر از سرکوب سیستم ایمنی
در شواهدی با قطعیت متوسط، درمان سرکوب سیستم ایمنی احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در مرگ‌ومیر ایجاد می‌کند، احتمالا خطر کلی ESKD را کاهش می‌دهد (16 مطالعه، 944 شرکت‌کننده: RR: 0.59؛ 95% CI؛ 0.35 تا 0.99؛ I² = 22%)، بهبودی کلی (کامل و نسبی) (6 مطالعه، 879 شرکت‌کننده: RR: 1.44؛ 95% CI؛ 1.05 تا 1.97؛ I² = 73%) و بهبودی کامل (16 مطالعه؛ 879 شرکت‌کننده: RR: 1.70؛ 95% CI؛ 1.05 تا 2.75؛ I² = 43%) را افزایش داده، و احتمالا تعداد افراد دارای مقدار کراتینین سرم (serum creatinine; SCr) دو-برابر را کم می‌کند (9 مطالعه، 447 شرکت‌کننده: RR: 0.46؛ 95% CI؛ 0.26 تا 0.80؛ I² = 21%). با این حال، درمان سرکوب سیستم ایمنی ممکن است تعداد بیمارانی را که پس از بهبودی کامل یا نسبی دچار عود می‌شوند، افزایش دهد (3 مطالعه، 148 شرکت‌کننده): RR: 1.73؛ 95% CI؛ 1.05 تا 2.86؛ I² = 0%) و می‌تواند باعث شود تعداد بیشتری از بیماران به دلیل عوارض جانبی، دچار قطع موقت یا دائمی درمان شده/در بیمارستان بستری شوند (18 مطالعه، 927 شرکت‌کننده: RR: 5.33؛ 95% CI؛ 2.19 تا 12.98؛ I² = 0%). درمان سرکوب سیستم ایمنی تاثیرات نامشخصی بر عفونت و بدخیمی دارد.
عوامل آلکیله کننده خوراکی با یا بدون استروئیدها در برابر دارونما/عدم-درمان/استروئیدها
عوامل آلکیله کننده خوراکی با یا بدون استروئیدها تاثیرات نامشخصی بر مرگ‌ومیر داشتند اما ممکن است خطر کلی ESKD را کاهش دهند (9 مطالعه، 537 شرکت‌کننده: RR: 0.42؛ 95% CI؛ 0.24 تا 0.74؛ I² = 0%؛ شواهد با قطعیت پائین). بهبودی کلی (9 مطالعه، 468 شرکت‌کننده: RR: 1.37؛ 95% CI؛ 1.04 تا 1.82؛ I² = 70%) و بهبودی کامل (8 مطالعه؛ 432 شرکت‌کننده: RR: 2.12؛ 95% CI؛ 1.33 تا 3.38؛ I² = 37%) ممکن است افزایش یابد، اما تاثیرات نامشخصی بر تعداد بیمارانی دارد که دچار عود می‌شوند، و تعداد افراد با SCr دو-برابر را کاهش می‌دهد. عوامل آلکیله کننده ممکن است با نرخ بالاتری از عوارض جانبی منجر به قطع درمان یا بستری شدن در بیمارستان همراه باشند (8 مطالعه، 439 شرکت‌کننده: RR: 6.82؛ 95% CI؛ 2.24 تا 20.71؛ I² = 0%). عوامل آلکیله کننده خوراکی با یا بدون استروئیدها تاثیرات نامشخصی بر عفونت و بدخیمی داشتند.
مهار کننده‌های کلسینورین (calcineurin inhibitors; CNI) با یا بدون استروئیدها در برابر دارونما/عدم-درمان/درمان حمایتی/استروئیدها
ما مطمئن نیستیم که CNI با یا بدون استروئیدها باعث افزایش یا کاهش خطر مرگ‌ومیر یا ESKD، افزایش یا کاهش بهبودی کلی یا کامل، یا کاهش عود پس از بهبودی کامل یا نسبی می‌شود (شواهد با قطعیت بسیار پائین تا پائین). CNI هم‌چنین تاثیرات نامشخصی بر کاهش تعداد افراد با SCr دو-برابر، قطع موقت یا دائمی درمان یا بستری شدن در بیمارستان به دلیل عوارض جانبی، عفونت یا بدخیمی داشت.
مهار کننده‌های کلسینورین (CNI) با یا بدون استروئیدها در برابر عوامل آلکیله کننده با یا بدون استروئیدها
ما مطمئن نیستیم که CNI با یا بدون استروئیدها باعث افزایش خطر مرگ‌ومیر یا ESKD می‌شود یا کاهش. CNI با یا بدون استروئیدها ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در بهبودی کلی (10 مطالعه، 538 شرکت‌کننده: RR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.89 تا 1.15؛ I² = 53%؛ شواهد با قطعیت متوسط)، یا بهبودی کامل (10 مطالعه؛ 538 شرکت‌کننده: RR: 1.15؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.56؛ I² = 56%؛ شواهد با قطعیت پائین) ایجاد کند. CNI با یا بدون استروئیدها ممکن است عود را پس از بهبودی کامل یا نسبی افزایش دهد. CNI با یا بدون استروئیدها، تاثیرات نامشخصی بر افزایش SCr، عوارض جانبی، عفونت و بدخیمی داشت.
دیگر درمان‌های سرکوب سیستم ایمنی
دیگر مداخلات عبارت بودند از آزاتیوپرین (azathioprine)، میزوریبین (mizoribine)، هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (adrenocorticotropic hormone)، داروهای سنتی چینی، و آنتی‌بادی‌های مونوکلونال (monoclonal antibodies) مانند ریتوکسیماب (rituximab). داده‌های کافی برای نتیجه‌گیری در مورد این درمان‌ها وجود نداشت.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.