سوال مطالعه مروری
ارزیابی تاثیرات مفید و مضر مصرف مکمل ویتامین D در پیشگیری از مرگ‌ومیر در بزرگسالان سالم و بزرگسالان در مرحله پایدار بیماری.
پیشینه
مطالعات مشاهده‌ای متعدد نشان می‌دهند که وضعیت مطلوب ویتامین D ممکن است با وقوع کمتر سرطان و بیماری‌های قلبی‌عروقی (مانند حمله قلبی یا سکته مغزی) مرتبط باشد. ویتامین D به شکل ویتامین D 3 (کله‌کلسیفرول (cholecalciferol)) در پوست تولید شده یا از طریق مواد غذایی یا مکمل‌ها به صورت ویتامین D 3 یا ویتامین D 2 (ارگوکلسیفرول (ergocalciferol)) تامین می‌شود. مرور سیستماتیک کاکرین در سال 2011، که تاثیر اشکال مختلف ویتامین D را بر مرگ‌ومیر آنالیز کرد، نشان داد که مصرف ویتامین D 3 (کله‌کلسیفرول) مرگ‌ومیر را کاهش داد. این مرور سیستماتیک اکنون به‌روز شده، و همه کارآزمایی‌های واردشده مطابق با روش‌شناسی (methodology) ارتقا یافته کاکرین، که برای افزایش اعتبار نتیجه‌گیری توسعه یافت، مجددا ارزیابی شده‌اند.
ویژگی‌‌های مطالعه
در 56 کارآزمایی‌ای که داده‌هایی را برای آنالیزها ارائه کردند، در مجموع 95,286 شرکت‌کننده به‌طور تصادفی به ویتامین D در برابر عدم درمان یا دارونما (placebo) اختصاص داده شدند. بیش از نیمی از کارآزمایی‌ها دارای خطر پائین سوگیری (bias) در نظر گرفته شدند. همه کارآزمایی‌ها در کشورهایی با سطح درآمد بالا انجام شدند. سن شرکت‌کنندگان بین 18 و 107 سال متغیر بود. میانگین نسبت زنان، 77% گزارش شد. ویتامین D به‌طور میانگین به مدت 4.4 سال تجویز شد.
این خلاصه به زبان ساده تا فوریه 2012 به‌روز است.
نتایج کلیدی
این مرور حاکی از آن است که ویتامین D 3 ممکن است مرگ‌ومیر را کاهش دهد، و نشان می‌دهد که برای نجات جان یک نفر بیشتر در طول پنج سال، حدود 150 شرکت‌کننده باید تحت درمان قرار گیرند. تاثیرات مشابهی را از مصرف ویتامین D 3 در مطالعاتی که فقط شامل زنان بودند، در مقایسه با مطالعاتی که شامل هر دو جنس زن و مرد بودند، پیدا کردیم. ویتامین D 3 همچنین به نظر می‌رسید که مرگ‌ومیر ناشی از سرطان را کاهش می‌دهد و نشان‌دهنده کاهش 4 مورد مرگ‌ومیر در هر 1000 نفر تحت درمان به مدت پنج تا هفت سال است. همچنین عوارض جانبی ناشی از مصرف ویتامین D را مانند تشکیل سنگ کلیه (برای ترکیب ویتامین D 3 با کلسیم) و افزایش سطح کلسیم خون (برای آلفاکلسیدول و کلسیتریول) مشاهده کردیم. می‌توان نتیجه‌گیری کرد که برخی شواهد حاکی از آن است که ویتامین D 3 به نظر می‌رسد مرگ‌ومیر را در افراد مسنی که به کمک دیگران وابسته نیستند یا در خانه‌های سالمندان زندگی نمی‌کنند، کاهش می‌دهد.
کیفیت شواهد
تعداد زیادی از شرکت‌کنندگان مطالعه، کارآزمایی‌ها را پیش از تکمیل ترک کردند و این امر نگرانی‌هایی را در مورد اعتبار نتایج ایجاد می‌کند. انجام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده بیشتری در مورد تاثیر ویتامین D 3 بر مرگ‌ومیر در افراد جوان‌تر، سالم‌تر، همچنین در افراد مسن ساکن در جامعه و افراد بستری بدون کمبود آشکار ویتامین D مورد نیاز است.
به نظر می‌رسید که مصرف ویتامین D 3 میزان مرگ‌ومیر را در افراد مسن که به‌طور مستقل یا در خانه‌های سالمندان زندگی می‌کردند، کاهش داد. ویتامین D 2 ، آلفاکلسیدول و کلسیتریول هیچ تاثیر سودمندی که اهمیت آماری داشته باشد، بر میزان مرگ‌ومیر نداشتند. مصرف ویتامین D 3 همراه با کلسیم، خطر بروز نفرولیتیازیس را افزایش داد. هم آلفاکلسیدول و هم کلسیتریول، احتمال بروز هیپرکلسمی را افزایش دادند. به دلیل وجود خطرات سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) ناشی از انصراف قابل توجه شرکت‌کنندگان و سوگیری گزارش‌دهی پیامد ناشی از تعداد کارآزمایی‌هایی که مرگ‌ومیر را گزارش نکردند، همچنین دیگر نقاط ضعف‌ها در شواهد موجود، به نظر می‌رسد انجام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده با دارونما ضروری باشد.
شواهد موجود در مورد تاثیرات ویتامین D بر مرگ‌ومیر (mortality) قطعی نیست. در مرور سیستماتیک اخیر، شواهدی را یافتیم که ویتامین D 3 ممکن است موجب کاهش مرگ‌ومیر، به ویژه در زنان مسن شود. این مرور سیستماتیک جدید، مزایا و آسیب‌های مصرف مکمل ویتامین D را برای پروفیلاکسی اولیه و ثانویه از مرگ‌ومیر به‌روز کرده و دوباره مورد ارزیابی قرار می‌دهد.
ارزیابی تاثیرات مفید و مضر مصرف مکمل ویتامین D در پیشگیری از مرگ‌ومیر در بزرگسالان سالم و بزرگسالان در مرحله پایدار بیماری.
کتابخانه کاکرین ؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ LILACS ؛ Science Citation Index Expanded و نمايه‌نامه استنادی مقالات کنفرانس‌ها را (تا فوریه 2012) جست‌وجو کردیم. منابع کارآزمایی‌های واردشده و شرکت‌های دارویی را برای دستیابی به کارآزمایی‌های مرتبط شناسایی‌نشده بررسی کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده‌ای که هر نوع ویتامین D را در هر دوز و با هر مدت زمان و مسیر مصرف در برابر دارونما (placebo) یا عدم انجام مداخله در شرکت‌کنندگان بزرگسال مقایسه کردند. شرکت‌کنندگان می‌توانستند از جمعیت عمومی یا از بیمارانی انتخاب شوند که مبتلا به یک بیماری در مرحله پایدار تشخیص داده شده بودند. ویتامین D می‌توانست به صورت مکمل ویتامین D (ویتامین D 3 (کله‌کلسیفرول (cholecalciferol)) یا ویتامین D 2 (ارگوکلسیفرول (ergocalciferol))، یا فرم فعال ویتامین D (یعنی 1-آلفا-هیدروکسی‌ویتامین D (آلفاکلسیدول (alfacalcidol)، یا 1,25-دی‌هیدروکسی‌ویتامین D (کلسیتریول (calcitriol)) تجویز شده باشد.
شش نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کردند. متاآنالیزهای مدل اثرات تصادفی (random-effect) و اثر ثابت (fixed-effect) انجام شدند. برای پیامدهای دو حالتی (dichotomous outcome)، خطرات نسبی (RRs) را محاسبه کردیم. برای محاسبه کارآزمایی‌هایی با صفر مورد رویداد، متاآنالیز داده‌های دو حالتی (dichotomous data) را با استفاده از تفاوت‌های خطر (RDs) و اصلاحات تداوم تجربی (empirical continuity corrections) انجام دادیم. از داده‌های منتشرشده و داده‌های به دست آمده از طریق تماس با نویسندگان کارآزمایی استفاده کردیم.
برای به حداقل رساندن خطر خطای سیستماتیک، خطر سوگیری (bias) کارآزمایی‌های واردشده را ارزیابی کردیم. آنالیزهای مرحلهای کارآزمایی (Trial Sequential Analyses)، خطر خطاهای تصادفی (random errors) را که احتمالا ناشی از متاآنالیزهای تجمعی بود، کنترل کرد.
تعداد 159 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را شناسایی کردیم. در نود و چهار کارآزمایی هیچ موردی از مرگ‌ومیر گزارش نشد، نه کارآزمایی مرگ‌ومیر را گزارش کردند اما مشخص نکردند که مرگ‌ومیر در کدام گروه مداخله رخ داد. بر این اساس، 56 کارآزمایی تصادفی‌سازی شده با 95,286 شرکت‌کننده، داده‌های قابل استفاده‌ای را برای مرگ‌ومیر ارائه کردند. سن شرکت‌کنندگان بین 18 و 107 سال متغیر بود. بیشتر کارآزمایی‌ها شامل زنان بالای 70 سال بودند. میانگین نسبت زنان، 77% گزارش شد. چهل و هشت کارآزمایی، 94,491 شرکت‌کننده سالم را به صورت تصادفی انتخاب کردند. از این میان، چهار کارآزمایی شامل داوطلبان سالم، نه کارآزمایی شامل زنان یائسه و 35 کارآزمایی شامل افراد مسن‌تری بودند که به تنهایی یا در خانه‌های سالمندان زندگی می‌کردند. در هشت کارآزمایی باقی‌مانده، 795 شرکت‌کننده مبتلا به بیماری‌های عصبی، قلبی‌عروقی، تنفسی یا روماتوئید به‌طور تصادفی انتخاب شدند. ویتامین D با میانگین وزن‌دهی شده (weighted mean) برابر با 4.4 سال تجویز شد. بیش از نیمی از کارآزمایی‌ها با خطر پائین سوگیری مواجه بودند. همه کارآزمایی‌ها در کشورهایی با سطح درآمد بالا انجام شدند. چهل و پنج کارآزمایی (80%)، وضعیت ویتامین D پایه شرکت‌کنندگان را بر اساس سطوح سرمی 25-هیدروکسی‌ویتامین D گزارش کردند. در 19 کارآزمایی، سطح ویتامین D شرکت‌کنندگان در محدوده مطلوب قرار داشت (سطح 20 نانوگرم/میلی‌لیتر یا بالاتر). شرکت‌کنندگان در 26 کارآزمایی باقی‌مانده کمبود ویتامین D داشتند (کمتر از 20 نانوگرم/میلی‌لیتر).
ویتامین D، میزان مرگ‌ومیر را در تمام 56 کارآزمایی‌ای که با هم آنالیز شدند، کاهش داد (5,920/47,472 (12.5%) در برابر 6,077/47,814 (12.7%)؛ RR: 0.97؛ (95% فاصله اطمینان (CI): 0.94 تا 0.99)؛ P = 0.02؛ I
2
= 0%). بیش از 8% از شرکت‌کنندگان از ادامه درمان انصراف دادند. آنالیزهای سناریوی «بدترین حالت به بهترین حالت (worst-best case)» و «بهترین حالت به بدترین حالت (best-worst case)» نشان دادند که مصرف ویتامین D می‌تواند با افزایش یا کاهش چشمگیر مرگ‌ومیر مرتبط باشد. هنگامی که اشکال مختلف ویتامین D در آنالیزهای جداگانه ارزیابی شدند، فقط ویتامین D
3
مرگ‌ومیر را کاهش داد (4,153/37,817 (11.0%) در برابر 4,340/38,110 (11.4%)؛ RR: 0.94؛ (95% CI؛ 0.91 تا 0.98)؛ P = 0.002؛ I
2
= 0%؛ 75,927 شرکت‌کننده؛ 38 کارآزمایی). ویتامین D
2
، آلفاکلسیدول و کلسیتریول تاثیر قابل توجهی بر مرگ‌ومیر نداشتند. آنالیز زیرگروه کارآزمایی‌هایی با خطر سوگیری بالا نشان داد که ویتامین D
2
حتی ممکن است مرگ‌ومیر را افزایش دهد، اما این یافته می‌تواند به دلیل خطاهای تصادفی به دست آمده باشد. نتایج آنالیز مرحلهای کارآزمایی از یافته‌های ما در مورد ویتامین D
3
حمایت کرد،
به‌طوری که نمره Z تجمعی از مرز پایش ترتیبی کارآزمایی برای مزیت عبور کرد، که معادل با درمان 150 نفر به مدت پنج سال برای پیشگیری از یک مورد مرگ‌ومیر بیشتر است. هیچ تفاوتی را با اهمیت آماری در تاثیر ویتامین D بر مرگ‌ومیر در آنالیزهای زیرگروه از کارآزمایی‌های با خطر پائین سوگیری در مقایسه با کارآزمایی‌های با خطر سوگیری بالا؛ کارآزمایی‌هایی که از دارونما استفاده کردند در مقایسه با کارآزمایی‌هایی که در گروه کنترل مداخله‌ای اعمال نشد؛ کارآزمایی‌های بدون خطر سوگیری صنعت در مقایسه با کارآزمایی‌های با خطر سوگیری صنعت؛ کارآزمایی‌هایی که به ارزیابی پیشگیری اولیه پرداختند در مقایسه با کارآزمایی‌هایی که پیشگیری ثانویه را ارزیابی کردند؛ کارآزمایی‌هایی شامل شرکت‌کنندگان با سطح ویتامین D کمتر از 20 نانوگرم/میلی‌لیتر در بدو ورود در مقایسه با کارآزمایی‌هایی شامل شرکت‌کنندگان با سطوح ویتامین D برابر یا بیشتر از 20 نانوگرم/میلی‌لیتر در بدو ورود؛ کارآزمایی‌هایی شامل شرکت‌کنندگان سرپایی در مقایسه با کارآزمایی‌هایی شامل شرکت‌کنندگان بستری شده؛ کارآزمایی‌هایی که از مکمل کلسیم استفاده کردند در مقایسه با کارآزمایی‌هایی که از کلسیم استفاده نکردند؛ کارآزمایی‌هایی که از دوز کمتر از 800 IU در روز استفاده کردند در مقایسه با کارآزمایی‌هایی که از دوزهای بالای 800 IU در روز استفاده کردند؛ و کارآزمایی‌هایی که فقط شامل زنان بودند در مقایسه با کارآزمایی‌هایی که شامل هر دو جنس یا فقط مردان بودند، مشاهده نکردیم. ویتامین D
3
مرگ‌ومیر ناشی از سرطان را کاهش داد، و این میزان کاهش از اهمیت آماری برخوردار بود (RR: 0.88؛ (95% CI؛ 0.78 تا 0.98)؛ P = 0.02؛ I
2
= 0%؛ 44,492 شرکت‌کننده؛ 4 کارآزمایی). مصرف ویتامین D
3
همراه با کلسیم، خطر بروز نفرولیتیازیس (nephrolithiasis) را افزایش داد (RR: 1.17؛ (95% CI؛ 1.02 تا 1.34)؛ P = 0.02؛ I
2
= 0%؛ 42,876 شرکت‌کننده؛ 4 کارآزمایی). استفاده از آلفاکلسیدول و کلسیتریول، خطر بروز هیپرکلسمی (hypercalcaemia) را افزایش دادند (RR: 3.18؛ (95% CI؛ 1.17 تا 8.68)؛ P = 0.02؛ I
2
= 17%؛ 710 شرکت‌کننده؛ 3 کارآزمایی).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.