سوال مطالعه مروری
ما شواهد مربوط به اثرات درمانی سرطان دوران کودکی را بر خطر عوارض جانبی کبدی بررسی کردیم.
پیشینه
در طول دهه‌های گذشته پیشرفت‌های موجود در درمان سرطان دوران کودکی میزان بقا را تا حدود زیادی بهبود بخشیده است. متاسفانه، بهبود پیش‌آگهی با بروز عوارض دیرهنگام و مربوط به درمان همراه بوده است. یکی از عوارض جانبی که می‌تواند به علت درمان سرطان دوران کودکی رخ دهد، آسیب به کبد است. عوارض جانبی کبدی، هم در حین درمان و هم بلافاصله پس از درمان، شایع هستند. با این حال، شواهد مربوط به عوارض جانبی کبدی که چندین سال پس از درمان ظاهر می‌شوند، هنوز هم مبهم هستند. عوارض جانبی کبدی ناشی از درمان سرطان دوران کودکی، اغلب تحت‌بالینی (بدون علامت) است. اگر بیماری کبدی علامت‌دار شود، شکایت‌های فرد ممکن است شامل خستگی، زردی یا یرقان، تهوع، کاهش وزن، و درد شکمی باشند. پیشرفت و توسعه روش‌های درمانی در آینده و سیاست‌های پیگیری باید مبتنی بر شواهدی با کیفیت بالا در مورد خطر و عوامل خطر مرتبط با آن، و عوارض جانبی کبدی باشد.
ویژگی‌های مطالعه
شواهد تا ژانویه 2018 به‌روز است.
ما 33 مطالعه کوهورت را یافتیم که عوارض جانبی کبدی را پس از درمان سرطان دوران کودکی، مورد بررسی قرار دادند. 7876 بیمار سرطانی وجود داشتند که به دلیل ابتلا به انواع مختلف سرطان دوران کودکی، به خصوص با شیمی‌درمانی، پرتودرمانی، و پیوند مغز استخوان تحت درمان قرار گرفتند. مدت زمان پیگیری مطالعات به‌طور متوسط از دو سال پس از پایان درمان تا 25 سال پس از زمان تشخیص اولیه سرطان متغیر گزارش شد.
نتایج کلیدی
ما دریافتیم که 1% تا 53% از بازماندگان سرطان دوران کودکی، پس از درمان سرطان دچار عوارض جانبی کبدی شدند که بوسیله آنزیم‌های کبدی در خون اندازه‌گیری شدند. پرتودرمانی کبد، خطر ابتلا را به عوارض جانبی دیرهنگام کبد افزایش می‌دهد. علاوه بر این، بوسولفان (busulfan)، تیوگوانین (thioguanine)، یا جراحی کبد نیز ممکن است این خطر را افزایش دهند. همچنین، به نظر می‌رسد که بازماندگان مبتلا به هپاتیت مزمن ویروسی، سندرم متابولیک، شاخص توده بدنی بالاتر، مصرف الکل بالاتر، استفاده از استاتین، قومیت سفیدپوست غیراسپانیایی، زمان طولانیتر پس از تشخیص سرطان، و سن بالاتر در زمان تشخیص سرطان، در معرض خطر بالای ابتلا به عوارض جانبی کبدی قرار دارند.
کیفیت شواهد
تمامی مطالعات، مشکلاتی را در رابطه با کیفیت شواهد داشتند.
شیوع عوارض جانبی دیرهنگام کبدی در بین مطالعات بر اساس تعریف مناسب پیامد از 1% تا 53% متغیر در نظر گرفته شد. شواهد نشان می‌دهد که پرتودرمانی مربوط به کبد، BMI بالاتر، هپاتیت ویروسی مزمن و مدت زمان طولانیتر پیگیری یا سن بالاتر در زمان پیگیری منجر به افزایش خطر ابتلا به عوارض جانبی دیرهنگام کبدی می‌شود. علاوه بر این، ممکن است این احتمال وجود داشته باشد که بوسولفان (busulfan)، تیوگوانین (thioguanine)، جراحی کبد، مصرف بالاتر الکل (بیش از 14 واحد در هفته)، سندرم متابولیک، استفاده از استاتین‌ها، قومیت سفیدپوست غیراسپانیایی، و سن بالاتر در زمان تشخیص سرطان، خطر ابتلا را به عوارض جانبی دیرهنگام کبدی افزایش می‌دهند. مطالعاتی با کیفیت بالا برای ارزیابی اثرات دوزهای درمانی مختلف، روند زمانی، و عوامل خطر مرتبط پس از درمان آنتی‌نئوپلاستیک برای سرطان دوران کودکی مورد نیاز هستند.
در نتیجه درمان‌های موثرتر برای سرطان دوران کودکی، میزان بقا تا حدود زیادی بهبود یافته است. متاسفانه، بهبود پیش‌آگهی با بروز عوارض دیرهنگام و مربوط به درمان همراه بوده است. عوارض کبدی در حین درمان و بلافاصله پس از درمان سرطان دوران کودکی شایع هستند. با این حال، در میان بازماندگان بلندمدت سرطان دوران کودکی، خطر ابتلا به عوارض جانبی دیرهنگام کبدی تا حد زیادی ناشناخته است. تصمیم‌گیری آگاهانه در مورد درمان آینده سرطان و سیاست‌های پیگیری، داشتن آگاهی از خطر، و عوامل خطر مرتبط با آن، و عوارض جانبی دیرهنگام کبدی مهم است. این مرور، یک به‌روزرسانی از مرور کاکرین است که قبلا منتشر شده است.
ارزیابی تمام شواهد موجود مرتبط با درمان آنتی‌نئوپلاستیک (که عبارت است از شیمی‌درمانی، پرتودرمانی دربرگیرنده کبد، جراحی دربرگیرنده کبد و BMT) برای سرطان دوران کودکی و عوارض جانبی دیرهنگام کبدی.
ما پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL) (کتابخانه کاکرین، شماره 1؛ 2018)؛ MEDLINE (از 1966 تا ژانویه 2018) و Embase (از 1980 تا ژانویه 2018) را جست‌وجو کردیم. علاوه بر این، ما فهرست منابع مقالات مرتبط را جست‌وجو کردیم و مجموعه مقالات کنفرانس انجمن بین‌المللی سرطان کودکان (SIOP؛ International Society of Paediatric Oncology) (از 2005 تا 2017) و انجمن هماتولوژی/انکولوژی کودکان آمریکا (ASPHO؛ American Society of Pediatric Hematology/Oncology) (از 2013 تا 2018) را به صورت الکترونیکی به‌صورت اجمالی بررسی کردیم.
همه مطالعات، به جز گزارش‌های موردی، سری موارد، و مطالعات شامل کمتر از 10 بیمار، که ارتباط بین درمان آنتی‌نئوپلاستیک را برای سرطان دوران کودکی (سن 18 سال یا کمتر در زمان تشخیص) و عوارض جانبی دیرهنگام کبدی (یک سال یا بیشتر پس از پایان درمان) را مورد بررسی قرار دادند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به انتخاب مطالعه و ارزیابی «خطر سوگیری (bias)» پرداختند. ارزیابی «خطر سوگیری» بر اساس چک‌لیست‌های قبلی برای مطالعات مشاهده‌ای انجام شد. برای نسخه اصلی این مرور، دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، استخراج داده‌ها را انجام دادند. در به‌روزرسانی این مرور، استخراج داده‌ها توسط یک بازبین‌گر انجام شد و بازبین‌گر دیگر کنترل شد.
سیزده مطالعه جدید برای به‌روزرسانی این مرور شناسایی شدند. در مجموع، ما 33 مطالعه کوهورت را وارد کردیم که شامل 7876 شرکت‌کننده بودند و عوارض جانبی دیرهنگام کبدی را پس از درمان آنتی‌نئوپلاستیک (به خصوص شیمی‌درمانی و پرتودرمانی) برای انواع مختلف سرطان دوران کودکی، هم بدخیمی‌های خونی و هم بدخیمی‌های بدخیم توپر، مورد بررسی قرار دادند. همه مطالعات دارای محدودیت‌های روش‌شناسی بودند. شیوع عوارض جانبی دیرهنگام کبدی، که همه براساس روش بیوشیمیایی تعریف شدند، به‌طور گسترده‌ای، از 0% تا 84.2% متغیر بودند. انتخاب مطالعاتی که در آنها پیامد عوارض جانبی دیرهنگام کبدی به صورت آلانین آمینوترانسفراز (ALT) بالاتر از حد بالایی نرمال به خوبی تعریف شد و نشان‌دهنده آسیب سلول‌های کبدی بودند، هشت مطالعه را پیدا کرد. در این زیرگروه، شیوع عوارض جانبی دیرهنگام کبدی از 5.8% تا 52.8%، با میانه زمانی پیگیری از سه تا 23 سال پس از زمان تشخیص سرطان در مطالعاتی که میانه زمانی پیگیری را گزارش کرده بودند، متفاوت بود. یک فرآیند انتخاب دقیق‌تر با استفاده از تعریف پیامد ALT که بالاتر از دو برابر حد بالای نرمال است، پنج مطالعه را پیدا کرد که شیوع آن از 0.9% تا 44.8% متغیر بود. یک مطالعه که به بررسی آسیب مجاری صفراوی پرداخت، آن را به صورت گاما-گلوتامیل‌ترانسفراز (γGT) بالاتر از حد بالایی نرمال و بالاتر از دو برابر حد بالایی نرمال تعریف کرده و شیوع آن را به ترتیب، 5.3% و 0.9% گزارش کرد. سه مطالعه به بررسی اختلال در عملکرد صفراوی پرداختند که آن را به صورت بیلی‌روبین بالاتر از حد بالایی نرمال تعریف کرده و شیوع آن از 0% تا 8.7% گزارش شد. دو مطالعه نشان دادند که درمان با پرتودرمانی دربرگیرنده کبد (به خصوص پس از اینکه درصد بالایی از کبد تحت اشعه قرار گرفت)، BMI بالاتر، و زمان پیگیری طولانیتر یا سن بالاتر در زمان ارزیابی، خطر آسیب سلول‌های کبدی را در تجزیه‌وتحلیل چند متغیره افزایش دادند. علاوه بر این، ممکن است این احتمال وجود داشته باشد که بوسولفان، تیوگوانین، جراحی کبد، هپاتیت C ویروسی مزمن، سندرم متابولیک، استفاده از استاتین‌ها، قومیت سفید پوست غیر اسپانیایی، و مصرف بالاتر الکل (> 14 واحد در هفته)، خطر آسیب سلول‌های کبدی را در تجزیه‌وتحلیل چند متغیره افزایش دادند. هپاتیت ویروسی مزمن، افزایش خطر ابتلا به آسیب سلول‌های کبدی را در شش تجزیه‌وتحلیل تک متغیره به خوبی نشان داده است. علاوه بر این، یک مطالعه نشان داد که درمان با پرتودرمانی مربوط به کبد، BMI بالاتر، مصرف بالاتر الکل (> 14 واحد در هفته)، پیگیری طولانیتر، و سن بالاتر در زمان تشخیص سرطان، خطر آسیب مجاری صفراوی را در تجزیه‌وتحلیل چند متغیره افزایش دادند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.