سوال مطالعه مروری
شواهدی را در رابطه با اینکه تجویز آنتی‌فیبرینولیتیک‌ها (ترانکسامیک اسید یا اپسیلون آمینوکاپروئیک اسید) برای افراد دارای سطح پلاکت پائین از خونریزی پیشگیری می‌کند یا خیر و اینکه با عوارض جانبی همراه هستند یا خیر، ارزیابی کردیم. جمعیت هدف، بیماران مبتلا به اختلالات خونی بودند که سطح پلاکت پائینی داشته و اغلب با ترانسفیوژن پلاکت درمان شدند. به دلیل اینکه بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی معمولا با ترانسفیوژن پلاکت درمان نمی‌شوند، آنها را وارد مطالعه مروری نکردیم.
پیشینه
بیماران مبتلا به سرطان‌های خونی و دیگر اختلالات خونی (برای مثال، آنمی آپلاستیک)، به دلیل داشتن تعداد پلاکت پائین (ترومبوسیتوپنی)، در معرض خونریزی شدید یا تهدید کننده زندگی قرار دارند. این وضعیت ممکن است ناشی از نارسایی مغز استخوان به دلیل یک اختلال خونی زمینه‌ای باشد، یا شاید هم تاثیر سمّی درمان (شیمی‌درمانی) بر مغز استخوان. اگر تعداد پلاکت‌های این افراد خیلی کم باشد، می‌توان برای آنها ترانسفیوژن پروفیلاکتیک پلاکت (از طریق اهدا) برای پیشگیری از خونریزی انجام داد. این ترانسفیوژن‌ها بدون خطر نیستند، از واکنش‌های خفیف مانند تب گرفته تا پیامدهای جدی‌تر یا حتی تهدید کننده زندگی، مانند عفونت‌هایی که از پلاکت‌های تزریق شده به بیمار منتقل می‌شوند، علیرغم تلاش‌های زیادی که برای پیشگیری از این امر صورت می‌گیرند.
بدیهی است که راه‌هایی برای پیشگیری بی‌خطر از بروز خونریزی در افراد مبتلا به ترومبوسیتوپنی و در عین حال به حداقل رساندن قرار گرفتن در معرض پلاکت‌های تزریق شده، مورد استقبال قرار می‌گیرند. یکی از راه‌های ممکن برای دستیابی به این اهداف، استفاده از آنتی‌فیبرینولیتیک‌ها (آنالوگ‌های لیزین) است: ترانکسامیک اسید (TXA) و اپسیلون آمینوکاپروئیک اسید (EACA). این داروها می‌توانند لخته‌هایی را که پس از خونریزی ایجاد می‌شوند، تثبیت کنند، بنابراین، شانس خونریزی بیشتر و نیاز به ترانسفیوژن پلاکت را کاهش دهند. ممکن است خطراتی مرتبط با استفاده از TXA و EACA وجود داشته باشد، مهم‌ترین آنها افزایش خطر تشکیل لخته‌های خونی ناخواسته (مانند ترومبوز ورید عمقی (DVT)) است، که می‌تواند به‌طور بالقوه تهدید کننده زندگی باشد.
ویژگی‌های مطالعه
این شواهد تا مارچ 2016 به‌روز است. در این به‌روزرسانی، هفت کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده شناسایی شدند. سه کارآزمایی یا در حال ورود بیماران نبوده یا هنوز در حال جذب شرکت‌کنندگان هستند و تکمیل نشده‌اند. چهار کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده با مجموع 95 شرکت‌کننده وارد این مطالعه مروری شدند. این کارآزمایی‌ها میان سال‌های 1983 و 1995 صورت گرفتند. داده‌های یکی از کارآزمایی‌ها (هشت شرکت‌کننده) از تجزیهوتحلیل پیامد حذف شدند، زیرا انجام مطالعه بسیار ناقص بود.
هر سه کارآزمایی (86 شرکت‌کننده) که در آنالیز پیامد وارد شدند، مربوط به بزرگسالان مبتلا به لوکمی حاد بودند که شیمی‌درمانی دریافت می‌کردند. هیچ‌یک از مطالعات، کودکان را بررسی نکردند.
یکی از این سه مطالعه منابع مالی را گزارش کرد و این مطالعه توسط یک موسسه خیریه تامین مالی شد.
نتایج کلیدی
در افراد مبتلا به اختلالات خونی که تعداد پلاکت پائینی دارند و معمولا با ترانسفیوژن پلاکت درمان می‌شوند، مطمئن نیستیم که مصرف آنتی‌فیبرینولیتیک‌ها خطر خونریزی و استفاده از ترانسفیوژن پلاکت را کاهش می‌دهند یا خیر. ما مطمئن نیستیم که مصرف آنتی‌فیبرینولیتیک‌ها خطر ایجاد لخته را افزایش می‌دهند یا خیر. هم‌چنین مطمئن نیستیم که آنها می‌توانند عوارض جانبی را افزایش دهند یا خیر.
هیچ‌یک از مطالعات، هیچ‌کدام از پیامدهای این مطالعه مروری را شامل مورتالیتی کلی، عوارض جانبی ترانسفیوژن، و کیفیت زندگی، گزارش نکردند.
کیفیت شواهد
سطح کیفیت شواهد بسیار پائین بود، که باعث شد نتوانیم نتیجه‌گیری خوبی در مورد سودمندی یا بی‌خطری (safety) آنتی‌فیبرینولیتیک‌ها داشته باشیم. تنها شواهد موجود مربوط به بزرگسالان مبتلا به لوکمی حاد است که تحت شیمی‌درمانی قرار دارند. منتظر نتایج سه کارآزمایی در حال انجام هستیم که قرار است 1276 شرکت‌کننده را تا سال 2020 عضوگیری کنند.
نتایج ما نشان می‌دهند که شواهد در دسترس در مورد استفاده از آنتی‌فیبرینولیتیک در بیماران مبتلا به اختلالات خونی بسیار محدود است. این کارآزمایی‌ها برای بررسی اینکه آنتی‌فیبرینولیتیک‌ها می‌توانند خونریزی را کاهش دهند یا خیر، بسیار کوچک بودند. هیچ یک از کارآزمایی‌ها تعداد موارد ترانسفیوژن پلاکت را به ازای هر شرکت‌کننده گزارش نکردند. به دلیل کوچک بودن کارآزمایی‌ها، آنها نتوانستند ثابت کنند آنتی‌فیبرینولیتیک‌ها خطر بروز حوادث ترومبوآمبولی یا دیگر عوارض جانبی را افزایش دادند یا خیر. سه RCT در حال انجام (با 1276 شرکت‌کننده) وجود دارد که قرار است در سال 2017 و 2020 کامل شوند.
بیماران مبتلا به اختلالات خونی به دلیل ترومبوسیتوپنی (کاهش تعداد پلاکت)، مکررا در معرض خطر خونریزی شدید و تهدید کننده زندگی قرار دارند. این علیرغم استفاده معمول از ترانسفیوژن پروفیلاکتیک پلاکت برای پیشگیری از بروز خونریزی در زمانی است که تعداد پلاکت‌ها به زیر یک حد آستانه (threshold) معین کاهش یابند. ترانسفیوژن پلاکت بدون خطر نیست و عوارض جانبی آن ممکن است تهدید کننده حیات باشند. یک درمان کمکی احتمالی برای ترانسفیوژن پروفیلاکتیک پلاکت، استفاده از آنتی‌فیبرینولیتیک‌ها، به ویژه آنالوگ‌های لیزین (lysine analogue)، مانند ترانکسامیک اسید (tranexamic acid; TXA) و اپسیلون آمینوکاپروئیک اسید (epsilon aminocaproic acid; EACA)، است. این مطالعه، به‌روزرسانی یک مرور کاکرین است که نخستین‌بار در سال 2013 منتشر شد.
تعیین اثربخشی و بی‌خطری (safety) آنتی‌فیبرینولیتیک‌ها (آنالوگ‌های لیزین) در پیشگیری از خونریزی در افراد مبتلا به اختلالات خونی.
برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs)، در پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (کتابخانه کاکرین (The Cochrane Library) ؛ شماره 3؛ 2016)، MEDLINE (از سال 1946)، Embase (از سال 1974)، CINAHL (از سال 1937)، Transfusion Evidence Library (از سال 1950) و بانک‌های اطلاعاتی کارآزمایی‌های در حال انجام تا 07 مارچ 2016 جست‌وجو کردیم.
RCTهایی را شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به اختلالات خونی وارد کردیم، که به‌طور معمول برای پیشگیری از وقوع خونریزی نیاز به ترانسفیوژن پروفیلاکتیک پلاکت داشتند. فقط کارآزمایی‌هایی را وارد کردیم که از آنالوگ‌های لیزین مثل TXA و EACA استفاده کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، همه استنادات و چکیده‌های مقالات مشتق شده از راه الکترونیکی را که با استراتژی جست‌وجوی مرور شناسایی شدند، از نظر مرتبط بودن غربالگری کردند. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم متن کامل همه کارآزمایی‌های بالقوه مرتبط را برای واجد شرایط بودن ارزیابی کرده، استخراج داده‌ها را تکمیل کرده و مطالعات را از نظر خطر سوگیری (bias) با استفاده از ابزار «خطر سوگیری» سازمان همکاری کاکرین ارزیابی کردند. از یک نویسنده درخواست داده‌های ازدست‌رفته را کردیم اما اطلاعاتی وجود نداشت. نتایج به صورت نقل قول (narrative) گزارش می‌شوند: به دلیل ناهمگونی در داده‌های موجود، هیچ متاآنالیزی را انجام ندادیم.
در به‌روزرسانی این مطالعه مروری، سه مطالعه جدید را یافتیم. در مجموع، هفت مطالعه برای ورود مناسب بودند، سه RCT در حال انجام بوده و چهار مورد، مطالعه کامل شده بودند. چهار مطالعه تکمیل شده در مرور اولیه و سه مطالعه در حال انجام در این به‌روزرسانی گنجانده شدند. هیچ RCTای را شناسایی نکردیم که TXA را با EACA مقایسه کرده باشد.
از چهار مطالعه کامل شده، یک مطالعه متقاطع (cross-over) روی TXA (هشت شرکت‌کننده)، به دلیل داشتن روش‌شناسی (methodology) بسیار ضعیف، از آنالیز پیامد کنار گذاشته شد. اطلاعات حاصل از سه مطالعه دیگر، به دلیل عدم گزارش از روش‌شناسی مطالعه، در معرض خطر سوگیری نامشخص بودند.
سه مطالعه (دو مطالعه TXA؛ 12 تا 56 شرکت‌کننده) و یک مطالعه EACA (18 شرکت‌کننده) که در چهار مقاله گزارش شدند (از 1983 تا 1995)، در مطالعه مروری نقل قولی یا توصیفی وارد شدند. هر سه مطالعه دارو را با دارونما (placebo) مقایسه کردند. هر سه مطالعه شامل بزرگسالان مبتلا به لوکمی حاد تحت شیمی‌درمانی بودند. فقط یک مطالعه (12 شرکت‌کننده) شرکت‌کنندگان مبتلا به لوکمی حاد پرومیلوسیتیک (acute promyelocytic leukaemia) را در برگرفت. هیچ‌یک از مطالعات، کودکان را بررسی نکردند. یکی از سه مطالعه، منابع مالی خود را گزارش کرد که آن هم یک موسسه خیریه بود.
ما مطمئن نیستیم که آنتی‌فیبرینولیتیک‌ها خطر خونریزی را کاهش می‌دهند یا خیر (سه مطالعه؛ 86 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). فقط یک مطالعه تعداد موارد خونریزی را به ازای هر شرکت‌کننده گزارش کرد و هیچ تفاوتی در تعداد موارد خونریزی حین دریافت شیمی‌درمانی القایی یا تثبیتی (induction یا consolidation) میان TXA و دارونما دیده نشد (القایی: 38 شرکت‌کننده؛ موارد خونریزی با تفاوت میانگین (MD): 1.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.37- تا 3.77؛ تثبیت: 18 شرکت‌کننده؛ MD؛ 1.50- موارد خونریزی؛ 95% CI؛ 3.25- تا 0.25؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). دو مطالعه دیگر نشان دادند که خونریزی در بازوی مطالعه آنتی‌فیبرینولیتیک کاهش یافت، اما این افزایش فقط در یکی از این دو مطالعه، به لحاظ آماری حائز اهمیت بود.
دو مطالعه بروز ترومبوآمبولی را گزارش کردند و هیچ حادثه دیگری ذکر نشد (68 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).
هر سه مطالعه، کاهش را در استفاده از ترانسفیوژن پلاکت نشان دادند (سه مطالعه؛ 86 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، ولی به دلیل اینکه هر کدام به روشی مختلف نتایج را گزارش کردند، انجام متاآنالیز ممکن نبود. هیچ یک از کارآزمایی‌ها تعداد موارد ترانسفیوژن پلاکت را به ازای هر شرکت‌کننده گزارش نکردند. فقط یک مطالعه، تعداد اجزای پلاکت را به ازای هر شرکت‌کننده گزارش کرد و نشان داد که با شیمی‌درمانی تثبیتی، اجزای پلاکت به ازای هر شرکت‌کننده کاهش یافت ولی با شیمی‌درمانی القایی چنین چیزی مشاهده نشد (تثبیت: 18 شرکت‌کننده؛ واحدهای پلاکت با MD؛ 5.60-؛ 95% CI؛ 9.02- تا 2.18-؛ القا: 38 شرکت‌کننده؛ واحدهای پلاکت با MD؛ 1.00-؛ 95% CI؛ 9.11- تا 7.11؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).
فقط یک مطالعه عوارض جانبی TXA را به عنوان یک معیار پیامد گزارش کرد و هیچ یک رخ ندادند. یک مطالعه نشان داد که عوارض جانبی EACA خفیف بودند اما اطلاعات بیشتری را در اختیار نگذاشت (دو مطالعه؛ 74 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).
هیچ یک از مطالعات، پیامدهای از پیش مشخص شده زیر را گزارش نکردند: مورتالیتی کلی، عوارض جانبی ترانسفیوژن، انعقاد داخل عروقی منتشر (disseminated intravascular coagulation; DIC) و کیفیت زندگی (QoL).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.