هدف این مطالعه مروری چه بود؟
هدف این مرور، یافتن مزایا و مضرات استفاده از آنالوگ‌های پورین (purine) (آزاتیوپرین (azathioprine; AZA)) و 6-مرکاپتوپورین (6-MP)) برای حفظ بهبودی بعد از جراحی در افراد مبتلا به بیماری کرون (Crohn's disease; CD) بود.
بیماری کرون چیست؟
بیماری کرون یک بیماری مزمن روده‌ای است. این بیماری دائما از یک دوره کوتاه از دوره‌هایی که مبتلایان دارای علائم هستند (عود) تا دوره‌هایی که علائم ناپدید می‌شوند (بهبودی) تغییر می‌یابد. علائم شامل درد شکمی، اسهال و کاهش وزن است. ممکن است افراد مبتلا به بیماری کرون تحت جراحی برای برداشتن قسمت‌های بیمار روده خود قرار گیرند. با این حال، نشانه‌های آن‌ها می‌تواند پس از زمانی کوتاه بازگردد. داروهای مختلفی را می‌توان برای اطمینان از این‌که افراد مبتلا به بیماری کرون برای مدت هرچه طولانی‌تر عاری از نشانه‌ها بمانند، تجویز کرد. گرچه نگرانی‌هایی درباره عوارض جانبی احتمالی که ممکن است رخ دهند، وجود دارند. آنالوگ‌های پورین (AZA و 6‐MP) گروهی از داروهای سرکوب‌کننده سیستم ایمنی هستند که برای بیش از پنج دهه جهت مدیریت بیماری کرون استفاده می‌شوند. ما تحقیق کردیم که آنتی‌متابولیت‌های پورین می‌توانند بهبودی را در اشخاص مبتلا به بیماری کرون پس از برداشتن بخش بیمار روده آنان حفظ کنند یا خیر.
نتایج اصلی این مرور چه هستند؟
نویسندگان مروری 10 مطالعه مرتبط را با مجموع 928 شرکت‌کننده یافتند که در کشورهای مختلف اروپایی، اسراییل و آمریکا انجام شدند. این مطالعات افراد بالای 16 سال مبتلا به بیماری کرون را وارد کردند که تحت جراحی قرار گرفته و فاقد نشانه بودند. این مطالعات آنالوگ‌های پورین را با دارونما (placebo) (مثل قرص شکر)، یا فرمولاسیون‌های 5-آمینوسالیسیلیک اسید (5-aminosalicylic acid) یا با داروهای ضد-فاکتور نکروز‌دهنده تومور-آلفا (anti-tumour necrosis factor-alpha; anti-TNF‐α) مقایسه کردند. 5‐ASA و داروهای anti-TNF‐α برای کاهش التهاب (درد و تورم) در روده به کار می‌روند.
یک مطالعه کیفیت بالایی داشت، درحالی‌که شش مطالعه دارای کیفیت پائین‌تری بودند و سه مطالعه اطلاعات کافی را برای انجام ارزیابی درباره کیفیت مطالعه، گزارش نکردند. آنالوگ‌های پورین احتمالا بهتر از دارونما برای حفظ بهبودی القا شده از جراحی در بیماری کرون (شواهد با کیفیت متوسط) هستند. تجزیه‌وتحلیل مطالعاتی که آنتی‌متابولیت‌های پورین را با داروهای 5‐ASA مقایسه کردند، هیچ اختلافی را در تعداد افراد باقی‌مانده در فاز بهبودی نشان ندادند. با این وجود افراد مصرف‌کننده آنالوگ‌های پورین نسبت به کسانی که 5‐ASA دریافت کردند، بیشتر دچار عوارض جانبی شدند یا درمان را به خاطر عوارض جانبی قطع کردند (شواهد با کیفیت بسیار پائین و پائین). تحلیل مطالعات مربوط به مقایسه آنالوگ‌های پورین با داروهای anti-TNF‐α نشان داد که آنالوگ‌های پورین برای حفظ بهبودی بیماری کرون بعد از جراحی کمتر موثر هستند. با این حال، قطعیت کلی شواهد بسیار پائین بود. نیاز به انجام مطالعاتی با طراحی مناسب برای درک بهتر منافع و مضرات آنالوگ‌های پورین در قیاس با عوامل anti-TNF‐α و داروهای فعال دیگر مورد استفاده برای بیماری کرون وجود دارد. به علت وجود داده‌های پراکنده و گزارش‌دهی ناهمگون در طول تمامی مطالعات، تاثیر آنالوگ‌های پورین بر عوارض جانبی در مقایسه با دارونما، 5‐ASA یا بیولوژیک‌ها نامشخص بود. عوارض جانبی رایج گزارش‌شده عبارت بودند از لوکوپنی (کاهش تعداد گلبول‌های سفید در خون)، پانکراتیت (التهاب پانکراس)، آرترالژی (درد مفصل)، درد شکمی یا عدم تحمل اپی‌گاستریک، افزایش آنزیم‌های کبدی، تهوع و استفراغ، آنمی (تعداد کم گلبول‌های قرمز)، نازوفارنژیت (سرماخوردگی)، و نفخ (گاز روده‌ای).
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
نویسندگان مروری به دنبال مطالعاتی جست‌وجو کردند که تا 31 جولای 2019 منتشر شدند.
نتیجه‌گیری‌ها
شواهدی با قطعیت متوسط نشان می‌دهند که ممکن است AZA و 6‐MP نسبت به دارونما برای حفظ بهبودی ناشی از جراحی در شرکت‌کنندگان مبتلا به بیماری کرون برتر باشند. در صورت مقایسه آنالوگ‌های پورین با عوامل 5‐ASA، هیچ تفاوت روشنی در تعداد عودهای بالینی وجود نداشت، گرچه بر مبنای شواهدی با قطعیت پائین نتیجه‌گیری شد. شواهدی با قطعیت بسیار پائین وجود داشت که AZA و 6‐MP در قیاس با عوامل 5‐ASA بیشتر موجب ابتلا به عوارض جانبی شدید و انصراف از مطالعه به خاطر عوارض جانبی می‌شوند. شواهدی با قطعیت بسیار پائین نشان می‌دهند که ممکن است آنالوگ‌های پورین در قیاس با عوامل anti-TNF‐α برای پیشگیری از عود در رده پائین‌تر قرار گیرند، اگرچه نمی‌توان هیچ نتیجه‌گیری قطعی انجام داد. انجام تحقیقات بیش‌تری درباره بررسی اثربخشی و ایمنی AZA و 6‐MP در مقایسه با سایر داروهای فعال در بهبودی ناشی از جراحی در CD مورد نیاز هستند.
شواهدی با قطعیت متوسط نشان می‌دهند که ممکن است AZA و 6‐MP نسبت به دارونما برای حفظ بهبودی القا شده با جراحی در شرکت‌کنندگان مبتلا به CD برتر باشند. در صورت مقایسه آنالوگ‌های پورین با عوامل 5‐ASA، هیچ تفاوت روشنی در تعداد عودهای بالینی وجود نداشت، گرچه این نتیجه‌گیری بر مبنای شواهدی با قطعیت پائین بود. شواهدی با قطعیت بسیار پائین وجود داشت که AZA و 6‐MP در قیاس با عوامل 5‐ASA بیشتر موجب ابتلا به عوارض جانبی شدید یا انصراف از مطالعه به خاطر عوارض جانبی می‌شود. شواهدی با قطعیت بسیار پائین نشان می‌دهند که ممکن است آنالوگ‌های پورین در قیاس با عوامل anti-TNF‐α در رده پائین‌تری قرار گیرند، اگرچه نمی‌توان هیچ نتیجه‌گیری قطعی انجام داد. انجام تحقیقات بیش‌تری درباره بررسی اثربخشی و ایمنی AZA و 6‐MP در مقایسه با سایر داروهای فعال در بهبودی القا شده با جراحی در CD مورد نیاز هستند.
بیماری کرون (Crohn's disease; CD) یک وضعیت التهابی عودکننده مزمن بوده و حفظ بهبودی موضوعی اساسی است، زیرا بسیاری از بیماران با درمان دارویی به بهبودی نمی‌رسند و نیازمند مداخلات جراحی هستند. آنالوگ‌های پورین مانند آزاتیوپرین (azathioprine; AZA) و 6-مرکاپتوپورین (6‐MP ؛6‐mercaptopurine) برای حفظ بهبودی القا شده از جراحی در CD استفاده می‌شوند، اما اثربخشی، تحمل‌پذیری و ایمنی این داروها بحث‌برانگیز باقی‌مانده است.
ارزیابی اثربخشی و ایمنی آنالوگ‌های پورین (AZA و 6‐MP) برای حفظ بهبودی القا شده از جراحی در CD.
ما در PubMed؛ MEDLINE؛ Embase؛ CENTRAL و پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماری‌های التهابی روده (IBD) در کاکرین از زمان آغاز به کار تا 26 جولای 2018 (و از آغاز تا 31 جولای 2019) جست‌وجو کردیم. علاوه‌براین ما در فهرست‌های منابع همه مطالعات وارد شده و مرور‌های مرتبط، مجموعه مقالات کنفرانس و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌ها به جست‌وجو پرداختیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) با دوره حداقل سه ماه که بزرگسالان و کودکان مبتلا به CD را با بهبودی القا شده از جراحی وارد کرده و AZA و 6‐MP را با عدم درمان، دارونما (placebo) یا هر مداخله فعال دیگری مقایسه کردند، برای ورود به مطالعه در نظر گرفته شدند.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم واجد شرایط بودن کارآزمایی را ارزیابی، داده‌ها را استخراج، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی و قطعیت شواهد را با استفاده از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) بررسی کردند. پیامد اولیه، عود بالینی بود. پیامدهای ثانویه شامل عود اندوسکوپیک، عود رادیولوژیک و جراحی، عوارض جانبی (adverse events; AEs)، عوارض جانبی جدی (serious adverse events; SAEs)، انصراف از مطالعه به دلیل عوارض جانبی و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت بودند.
ده RCT با مجموع 928 شرکت‌کننده وارد شدند. شرکت‌کنندگان مطالعه، بزرگسالان وارد شده از کلینیک‌های دانشگاهی و بیمارستان‌های گاستروانترولوژی بودند که مداخلات پس از جراحی را برای دوره 12 تا 36 ماه دریافت کردند. اغلب شرکت‌کنندگان مطالعه کمتر از سه ماه بعد از جراحی در همه مطالعات وارد شدند، به‌جز یک مطالعه که شرکت‌کنندگان آن بین 6 تا 24 ماه پس از جراحی وارد شدند. یک مطالعه دارای خطر سوگیری پائین، شش مطالعه دارای خطر سوگیری بالا و سه مورد دارای خطر سوگیری نامشخص بودند.
شواهدی با قطعیت متوسط وجود داشت که آنالوگ‌های پورین برای پیشگیری از عود بالینی نسبت به دارونما موثرتر هستند. طی 12 تا 36 ماه، 51% (109/215) از شرکت‌کنندگان تحت درمان با AZA/6‐MP در مقایسه با 64% (124/193) از شرکت‌کنندگان دریافت کننده دارونما دچار عود شدند (RR: 0.79؛ 95% CI؛ 0.67 تا 0.92؛ 408 شرکت‌کننده؛ 3 مطالعه؛ I² = 0%؛ شواهد با قطعیت متوسط). قطعیت شواهد در رابطه با اثربخشی AZA یا 6‐MP برای حفظ بهبودی بالینی پس از جراحی در قیاس با ترکیبات 5‐ASA، پائین بود. در 12 تا 24 ماه، 64% (113/177) از شرکت‌کنندگان دریافت کننده آنالوگ پورین در مقایسه با 59% (101/170) از شرکت‌کنندگان درمان شده با 5‐ASA دچار عود شدند (RR: 1.05؛؛ 95% CI؛ 0.89 تا 1.24؛ 347 شرکت‌کننده؛ 4 مطالعه؛ I² = 8%؛ شواهد با قطعیت پائین). قطعیت شواهد مربوط به برتر نبودن آنالوگ‌های پورین برای پیشگیری از عود بالینی پس از جراحی در قیاس با عوامل ضد-فاکتور نکروز‌دهنده تومور-آلفا (anti‐TNF‐α)، بسیار پائین بود. در 12 تا 24 ماه، 43% (29/67) از شرکت‌کنندگان AZA در مقایسه با 14% (10/72) از شرکت‌کنندگان anti‐TNF‐α دچار عود شدند (RR: 2.89؛ 95% CI؛ 1.50 تا 5.57؛ 139 شرکت‌کننده؛ 3 مطالعه؛ I² = 0%؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
تاثیر ترکیبات آنالوگ پورین بر عوارض جانبی در مقایسه با دارونما یا هر درمان فعال دیگری نامشخص بود، چراکه کیفیت شواهد از بسیار پائین تا پائین متفاوت بود. پس از 12 تا 24 ماه، 14% (12/87) از شرکت‌کنندگان آنالوگ پورین در قیاس با 10% (8/81) از شرکت‌کنندگان دارونما دچار عوارض جانبی شدند (RR: 1.36؛ 95% CI؛ 0.57 تا 3.27؛ 168 شرکت‌کننده؛ 2 مطالعه؛ I² = 0%؛ شواهد با قطعیت پائین). اثر آنالوگ‌های پورین بر عوارض جانبی در مقایسه با عوامل 5‐ASA نامشخص بود. پس از 12 تا 24 ماه، 41% (73/176) از شرکت‌کنندگان آنالوگ پورین در قیاس با 47% (81/171) از شرکت‌کنندگان 5‐ASA دچار یک عارضه جانبی شدند (RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.74 تا 1.07؛ 346 شرکت‌کننده؛ 4 مطالعه؛ I² = 15%؛ شواهد با قطعیت پائین). تاثیر آنالوگ‌های پورین بر عوارض جانبی در مقایسه با عوامل anti-TNF‐α نامشخص بود. در 12 تا 24 ماه، 57% (32/56) از شرکت‌کنندگان AZA در مقایسه با 51% (31/61) از شرکت‌کنندگان anti-TNF‐α دچار عوارض جانبی شدند (RR: 1.13؛ 95% CI؛ 0.83 تا 1.53؛ 117 شرکت‌کننده؛ 2 مطالعه؛ I² = 0%؛ شواهد با قطعیت پائین). احتمال ابتلا به عوارض جانبی شدید (RR: 3.39؛ 95% CI؛ 1.26 تا 9.13؛ 311 شرکت‌کننده؛ 3 مطالعه؛ I² = 9%؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) یا انصراف از مطالعه به دلیل عوارض جانبی (RR: 2.21؛ 95% CI؛ 1.28 تا 3.81؛ 425 شرکت‌کننده؛ 5 مطالعه؛ I² = 0%؛ شواهد با قطعیت پائین) در شرکت‌کنندگان آنالوگ پورین نسبت به شرکت‌کنندگان 5‐ASA بیشتر بود. عوارض جانبی شایع گزارش‌شده میان همه مطالعات عبارت بودند از لوکوپنی (leucopenia)، آرترالژی (arthralgia)، درد شکمی یا عدم تحمل اپی‌گاستریک (epigastric intolerance) شدید، افزایش آنزیم‌های کبدی، تهوع و استفراغ، پانکراتیت (pancreatitis)، آنمی (anaemia)، نازوفارنژیت (nasopharyngitis) و نفخ شکم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.