پیام کلیدی
هیچ شواهدی را با قطعیت بالا برای حمایت از استعمال پوستی کلونیدین (clonidine) در مدیریت درمانی نوروپاتی دردناک ناشی از دیابت (painful diabetic neuropathy) پیدا نکردیم. هیچ شواهدی برای دیگر شرایط مزمن دردناک وجود نداشت.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
برای آگاهی از نحوه استعمال پوستی کلونیدین (کلونیدین موضعی) در افراد مبتلا به درد نوروپاتیک، بانک‌های اطلاعاتی پزشکی و منابع مقالات بازیابی‌شده و پایگاه‌های ثبت یا کارآزمایی‌های بالینی را جست‌وجو کردیم. همچنین با کارشناسان این حوزه تماس گرفتیم. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم منابع را از نظر واجد شرایط بودن غربالگری کردند، دادهها را استخراج کرده، و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. هر زمانی که لازم بود، با نویسندگان کارآزمایی تماس گرفتیم تا اطلاعات بیشتری را به دست آوریم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
چهار مطالعه را برای ورود در این مرور یافتیم. این مطالعات 8 هفته تا 85 روز به طول انجامیده و در مجموع شامل 743 شرکت‌کننده مبتلا به نوروپاتی دیابتی دردناک بودند. کلونیدین (0.1% یا 0.2%) به صورت ژل، دو تا سه بار در روز، روی ناحیه دردناک استفاده شده و در سه مطالعه با دارونما (placebo) (درمان ساختگی) و در یک مطالعه با استعمال پوستی کپسایسین (capsaicin) مقایسه شد.
محدودیت در نحوه انجام و گزارش مطالعات و مقدار اندک شواهد موجود به این معنی است که اعتماد ما به نتایج محدود است. شواهد نشان می‌دهد که در بزرگسالان مبتلا به نوروپاتی دردناک ناشی از دیابت، کلونیدین موضعی ممکن است در برخی افراد تسکین‌دهنده درد باشد. با این حال، این دارو برای دیگر پیامدها بهتر از دارونما نبود. هیچ شواهدی را مبنی بر تفاوت میان کلونیدین موضعی و استعمال پوستی کپسایسین در نوروپاتی دردناک ناشی از دیابت نیافتیم. اطلاعات حاصل از کارآزمایی‌های بالینی موجود برای قضاوت در مورد عوارض جانبی احتمالی و طولانی‌مدت استعمال پوستی کلونیدین کافی نیست؛ با این حال، به این نتیجه رسیدیم که در طول 8 تا 12 هفته درمان، هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت در تعداد عوارض جانبی میان گروه‌های مطالعه به دست نیامد. همچنین با توجه به کارآزمایی‌های واردشده، نمی‌دانیم کلونیدین در دیگر شرایط درد نوروپاتیک مزمن چگونه عمل می‌کند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
این مرور تا 27 اکتبر 2021 به‌روز است.
این یک نسخه به‌روز شده از مطالعه مروری است که در سال 2015 منتشر شد، و نتیجه‌گیری‌های ما بدون تغییر باقی می‌مانند. کلونیدین موضعی ممکن است برای بزرگسالان مبتلا به نوروپاتی دردناک ناشی از دیابت مزیتی داشته باشد؛ با این حال، شواهد بسیار نامطمئن است. برای ارزیابی TC در دیگر شرایط درد نوروپاتیک، و تعیین اینکه می‌توان پیش‌بینی کرد چه فردی یا چه گروهی از افراد از مزیت TC بهره‌مند می‌شوند، انجام کارآزمایی‌های بیشتری مورد نیاز است.
کلونیدین (clonidine) یک آگونیست گیرنده آلفا-2-آدرنرژیک پره‌سیناپتیک (presynaptic) است که سال‌هاست برای درمان هیپرتانسیون یا پرفشاری خون و دیگر بیماری‌ها از جمله درد مزمن استفاده می‌شود. عوارض جانبی مرتبط با مصرف سیستمیک دارو، کاربرد آن را محدود کرده است. استفاده موضعی از داروها از ابتدای قرن اخیر مورد توجه قرار گرفته، زیرا ممکن است عوارض جانبی را بدون از دست دادن اثربخشی ضددردی دارو محدود کند. فرمولاسیون کلونیدین موضعی (topical clonidine; TC) تقریبا 20 سال است که در کارآزمایی‌های بالینی مورد بررسی قرار گرفته است. این یک نسخه به‌روز شده از مرور اصلی کاکرین است که در شماره 8، سال 2015 منتشر شد.
هدف از انجام این مرور، ارزیابی اثربخشی ضددردی و بی‌خطری (safety) مصرف کلونیدین موضعی (topical clonidine) در مقایسه با دارونما (placebo) یا دیگر داروها در بزرگسالان 18 سال یا بالاتر مبتلا به درد نوروپاتیک مزمن (chronic neuropathic pain) بود.
برای این به‌روزرسانی، بانک‌های اطلاعاتی پایگاه ثبت آنلاین مطالعات کاکرین (CRSO)؛ MEDLINE (Ovid) و Embase (Ovid) و فهرست منابع مقالات بازیابی‌شده و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی را جست‌وجو کردیم. همچنین با کارشناسان این حوزه تماس گرفتیم. آخرین جست‌وجو در 27 اکتبر 2021 انجام شد.
مطالعات تصادفی‌سازی شده، دوسو کور (double-blind) را با طول دوره حداقل دو هفته وارد کردیم که به مقایسه TC در برابر دارونما یا درمان فعال دیگر در بزرگسالان مبتلا به درد نوروپاتیک مزمن پرداختند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم منابع را از نظر واجد شرایط بودن غربالگری کردند، دادهها را استخراج کرده، و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. در صورت لزوم، اختلاف نظرات با بحث یا با مشورت با نویسنده سوم مرور حل شدند. هر زمانی که لازم بود، با نویسندگان کارآزمایی تماس گرفتیم تا اطلاعات بیشتری را به دست آوریم.
تخمین‌های تجمعی را برای پیامدهای دو حالتی (dichotomous outcome) به صورت خطرات نسبی (RRs) با 95% فواصل اطمینان (CIs)، و برای پیامدهای پیوسته (continuous outcome) به صورت تفاوت‌های میانگین (MDs) با مقادیر P ارائه دادیم. از نرم‌افزار Review Manager Web برای انجام متاآنالیزها استفاده کردیم. در صورتی که ناهمگونی (heterogeneity) مهم نبود، از مدل اثر ثابت (fixed‐effect) و در غیر این صورت، از مدل اثرات تصادفی (random‐effects) استفاده کردیم.
پیامدهای اولیه مرور عبارت بودند از: تسکین درد گزارش‌شده توسط شرکت‌کننده به میزان 50% یا بیشتر، تسکین درد گزارش‌شده توسط شرکت‌کننده به میزان 30% یا بیشتر؛ بهبودی زیاد یا بسیار زیاد در مقیاس برداشت کلی بیمار از تغییر (Patient Global Impression of Change scale; PGIC)، و بهبودی بسیار زیاد در PGIC. پیامدهای ثانویه شامل خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی؛ شرکت‌کنندگانی که دچار حداقل یک عارضه جانبی شدند؛ و خروج از مطالعه به دلیل عدم اثربخشی مداخله، بودند. همه پیامدها در طولانی‌ترین دوره پیگیری اندازه‌گیری شدند.
قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کرده و دو جدول خلاصه‌ای از یافته‌ها را تهیه کردیم.
چهار مطالعه (دو مطالعه جدید در این نسخه به‌روز شده) را، با مجموع 743 شرکت‌کننده مبتلا به نوروپاتی دردناک ناشی از دیابت (painful diabetic neuropathy; PDN)، در این مرور وارد کردیم. TC (%0.1 یا 0.2%) به صورت ژل روی ناحیه دردناک به میزان دو تا سه بار در روز استفاده شد. مرحله دوسو کور درمان، در سه مطالعه 8 هفته تا 85 روز به طول انجامید و TC در برابر دارونما مقایسه شد. در مطالعه چهارم، مرحله دوسو کور درمان 12 هفته طول کشید و TC در برابر کپسایسین (capsaicin) موضعی مقایسه شد. مطالعات را در معرض خطر سوگیری نامشخص یا بالا برای اکثر حوزه‌ها ارزیابی کردیم؛ همه مطالعات در معرض خطر نامشخص سوگیری برای پنهانسازی تخصیص (allocation concealment) و کورسازی (blinding) ارزیابی پیامد بودند؛ یک مطالعه در معرض خطر بالای سوگیری برای کورسازی شرکت‌کنندگان و پرسنل قرار داشت؛ دو مطالعه در معرض خطر بالای سوگیری ریزش نمونه (attrition bias)؛ و سه مطالعه به دلیل نگرانی‌های قابل توجه مالی در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند. سطح قطعیت شواهد (GRADE) را متوسط تا بسیار پائین ارزیابی کردیم، که به دلیل محدودیت‌های مطالعه، عدم دقت (imprecision) در نتایج و سوگیری انتشار (publication bias) کاهش یافت.
TC در مقایسه با دارونما
هیچ شواهدی دال بر تفاوت در تعداد شرکت‌کنندگان با تسکین درد گزارش‌شده توسط شرکت‌کننده به میزان 50% یا بیشتر در طولانی‌ترین دوره پیگیری (12 هفته) میان گروه‌ها وجود نداشت (خطر نسبی (RR): 1.21؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.78 تا 1.86؛ 179 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین). با این حال، تعداد شرکت‌کنندگان با تسکین درد گزارش‌شده توسط شرکت‌کننده به میزان 30% یا بیشتر در طولانی‌ترین دوره پیگیری (8 تا 12 هفته) در گروه TC بیشتر از گروه دارونما بود (RR: 1.35؛ 95% CI؛ 1.03 تا 1.77؛ 344 شرکت‌کننده؛ 2 مطالعه؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مفید بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB) در این مقایسه معادل 8.33 گزارش شد (95% CI؛ 4.3 تا 50.0). همچنین، هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت میان گروه‌ها برای پیامدهای بهبودی زیاد یا بسیار زیاد در PGIC در طولانی‌ترین دوره پیگیری (12 هفته) یا بهبودی بسیار زیاد در PGIC در طولانی‌ترین دوره پیگیری (12 هفته) وجود نداشت (به ترتیب: RR: 1.06؛ 95% CI؛ 0.76 تا 1.49 و RR: 1.82؛ 95% CI؛ 0.89 تا 3.72؛ 179 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین). هیچ شواهدی را مبنی بر تفاوت میان گروه‌ها در موارد خروج از درمان به دلیل بروز عوارض جانبی و خروج از مطالعه به دلیل عدم اثربخشی مداخله در طولانی‌ترین دوره پیگیری (12 هفته) (به ترتیب: RR: 0.34؛ 95% CI؛ 0.04 تا 3.18 و RR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.06 تا 15.92؛ 179 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین) و شرکت‌کنندگانی که دچار حداقل یک عارضه جانبی در طولانی‌ترین دوره پیگیری (12 هفته) شدند (RR: 0.65؛ 95% CI؛ 0.14 تا 3.05؛ 344 شرکت‌کننده؛ 2 مطالعه ؛ شواهد با قطعیت پائین)، مشاهده نکردیم.
TC در مقایسه با مقایسه‌کننده فعال
هیچ شواهدی دال بر تفاوت در تعداد شرکت‌کنندگان با تسکین درد گزارش‌شده توسط شرکت‌کننده به میزان 50% یا بیشتر در طولانی‌ترین دوره پیگیری (12 هفته) میان گروه‌ها وجود نداشت (RR: 1.41؛ 95% CI؛ 0.99 تا 2.0؛ 139 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین). پیامدهای دیگر گزارش نشدند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.